HR+/HER2-乳腺癌与HR+/HER2+乳腺癌临床特征和内分泌治疗时长的比较<sup>★</sup>

孙彩红，姜曼，宋玉华，崔萌纳，梁瑜，李晓，全香花; SUN Caihong; JIANG Man; SONG Yuhua; CUI Mengna; LIANG Yu; LI Xiao; QUAN Xianghua

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HR+/HER2-乳腺癌与HR+/HER2+乳腺癌临床特征和内分泌治疗时长的比较^★ PDF

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孙彩红 ^1,2
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姜曼 ¹
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宋玉华 ³
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崔萌纳 ¹
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梁瑜 ¹
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李晓 ¹
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全香花 ¹
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1. 青岛大学附属医院，药学部，山东青岛，266003； 2. 青岛大学附属医院，乳腺病诊疗中心，山东青岛，266003； 2. 延边大学药学院，吉林延吉，133002

中图分类号： R737.9

最近更新：2024-07-17

DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2024.02.10

摘要

目的

比较免疫组化激素受体阳性、人表皮生长因子阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者和激素受体阳性、人表皮生长因子受体阳性（HR+/HER2+）乳腺癌患者的临床特征和内分泌治疗时长。

方法

回顾性分析青岛大学附属医院收治的36例HR+/HER2-乳腺癌患者和22例HR+/HER2+乳腺癌患者的临床资料，比较两组患者的年龄、月经状态、骨转移、肺转移、肝转移、淋巴结转移、总转移数、BMI、BI-RADS分级、ECOG评分，以及总线数、一线、二线、三线及以上内分泌治疗时长。

结果

两组患者年龄、月经状态、肺转移、肝转移、淋巴结转移、总转移数、BMI、BI-RADS分级、ECOG评分，以及总线数、一线、二线、三线及以上内分泌治疗时长比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；HR+/HER2+组患者骨转移发生率高于HR+/HER2-组（P<0.05），HR+/HER2-组患者三线及以上内分泌治疗时长长于HR+/HER2+组（P<0.05）。

结论

HR+/HER2+乳腺癌可积极选用内分泌治疗或与HER2靶向药物联合治疗，从而避免使用化疗，减轻化疗所带来的不良反应。

关键词

乳腺癌; 激素受体; 人表皮生长因子受体2; 临床特征; 内分泌治疗时长

0 前言

2024年世界卫生组织最新发布的数据显示，乳腺癌已成为女性群体中发病率和死亡率第一的癌症，严重威胁着女性的身心健康^［

1］。乳腺癌的患病率和死亡率呈逐年上升趋势，并且呈现出趋于年轻化的特点，给公共卫生带来了严重冲击。乳腺癌具有高度异质性，其中激素受体（hormone receptor， HR）阳性乳腺癌是其最常见的分子亚型。HR包含雌激素受体（estrogen receptor， ER）和孕激素受体（progesterone receptor， PR）。据统计，HR阳性乳腺癌约占乳腺癌所有分子类型的60%~70%^{［参考文献 2

百度学术}2］。内分泌治疗是HR阳性乳腺癌的常用治疗方法，具有疗效确切、毒副作用低、价格低廉、使用方便、无需住院治疗的特点。现行乳腺癌治疗指南^{［参考文献 3

百度学术}3］均推荐对无明显临床禁忌证的HR阳性乳腺癌患者进行内分泌治疗。研究表明，20%~30%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER2）会出现基因扩增和/或蛋白过表达，即HER2阳性乳腺癌。这类患者肿瘤恶性程度较高且易复发转移，预后较差。Nahta R等^{［参考文献 4

百度学术}4］研究发现，HR阳性、HER2阳性（HR+/HER2+）乳腺癌患者在ER高表达时，具有与HR阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者相似的生物学特性，致使HER2靶向治疗获益受到限制，需要对HR、HER2信号通路进行双重抑制，才可更好地改善患者预后。对有化疗禁忌的HR+/HER2+患者来说，双重通道抑制也可使其免于化疗，减轻化疗所带来的不良反应，为HR+/HER2+乳腺癌的治疗提供了新思路。因此，不管HER2表达如何，HR+乳腺癌患者都可进行内分泌治疗。

内分泌治疗对改善乳腺癌患者预后发挥着至关重要的作用，但同时也会给带来一些不良反应，比如，在生理方面，患者会出现潮热、盗汗、失眠、骨关节痛、血脂异常等；在心理方面，患者会出现烦躁、易怒、情绪波动等。有研究显示，因药物不良反应和患者自身原因，乳腺癌患者内分泌治疗的依从率仅有50%~78%，并且在治疗过程中部分患者也会发生复发、转移和耐药^［

5］。因此，随着时间的推移，部分患者可能因依从性差、复发、转移等停止内分泌治疗。乳腺癌患者免疫组化分型不同，临床特征和对内分泌治疗的敏感性可能存在差异，进而可能影响内分泌治疗时长。因此，本研究对乳腺癌不同免疫组化亚组之间的临床特征和内分泌治疗时长进行了比较和分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入标准：（1）女性；（2）经影像学检查、手术病理结果等证实，符合乳腺癌诊断标准；（3）病历完整；（4）内分泌治疗停药。排除标准：（1）男性；（2）临床病理资料缺失；（3）哺乳期、妊娠期女性。患者均就诊于青岛大学附属医院，共纳入58例患者，年龄33~77岁（平均年龄52.5岁）；内分泌治疗时长为1.5~102个月（平均时长39.5个月）。本研究已通过医院伦理委员会批准，所有患者对研究均知情同意。

1.2 标本采集和数据统计

收集患者年龄、月经状态、淋巴转移、骨转移、肺转移、肝转移、总转移数、治疗线数及ER、PR、HER2的表达情况等信息。（1）月经状态评定标准：按照《乳腺癌诊疗指南（2023年版）》^［

3］中的统一标准，满足以下任意一项条件者即为绝经。①双侧卵巢切除术后；年龄≥60岁；②年龄<60岁，自然停经≥12个月，近1年内未接受化疗、抗雌激素类药物如他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢去势，促卵泡生成素和雌二醇水平在绝经后范围内。（2） ER、PR状态评定标准：参照《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南》^{［参考文献 6

百度学术}6］对整张切片进行评估，计算阳性细胞比例。≥1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色判读为阳性，<1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色或完全无着色判读为阴性。ER-/PR+者重复检测，以排除ER假阴性、PR假阳性；着色1%临界值附近者、弥漫性弱阳性者需重复检测，以核实结果。（3） HER2-判定标准：细胞膜出现棕黄色或棕色颗粒为阳性细胞，分为0、1+、2+、3+级。本研究将0、1+级定义为阴性，2+、3+级定义为阳性。病理结果由青岛大学附属医院病理科两名经验丰富的医师采用双盲法进行查阅后判定，疑难病例最终经科室讨论或病理会诊后判断。

1.3 观察指标

（1）对乳腺癌患者的年龄、月经状态、ER、PR、HER2、骨转移、肺转移、肝转移、淋巴转移、总转移数（包括骨、肺、肝、淋巴、胸膜、胸壁、脑、皮肤、软组织、卵巢、肾上腺转移，均为在随访过程中发生的转移）、BMI、BI-RADS分级、ECOG评分进行统计。

（2）根据HR、HER2表达情况将患者分为HR+/HER2-组和HR+/HER2+组，比较两组患者总线数、一线、二线、三线及以上内分泌治疗时长的差异。

1.4 统计学方法

应用SPSS 26.0统计学软件进行分析。计量资料以“均数±标准差”表示，符合正态分布的数据采用t检验；计数资料以例数及百分比表示，采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌患者的整体临床特征

共纳入58例乳腺癌患者，HR+/HER2-组36（62.1%）例、HR+/HER2+组22（37.9%）例（表1）。

表1 乳腺癌患者整体临床特征

Tab. 1 Clinicopathological features of breast cancer patients

临床特征	例数（%）	临床特征	例数（%）
年龄/岁		BMI/（kg·m^-2）
40	6（10.3）	<18.5	4（6.9）
40~65	45（77.6）	18.5~24	30（51.7）
>65	7（12.1）	>24	24（41.4）
绝经		内分泌治疗线数
是	28（48.3）	一线	20（34.5）
否	30（51.7）	二线	21（36.2）
免疫组化类型		三线及以上	17（29.3）
HR+/HER2-	36（62.1）	BI-RADS分级
HR+/HER2+	22（37.9）	3	10（17.2）
吸烟史		4	9（15.5）
是	0（0）	5	21（36.2）
否	58（100.0）	6	18（31.1）
总转移数		ECOG评分
0	4（6.9）	0	35（60.3）
1	12（20.7）	1	19（32.7）
2	18（31.0）	2	2（3.5）
≥3	24（41.4）	3	2（3.5）

2.2 两组患者临床特征比较

HR+/HER2+组患者骨转移发生率高于HR+/HER2-组（P=0.041）。两组年龄分层、绝经状态、淋巴结转移、肺转移、肝转移、总转移数、治疗线数、BMI、BI-RADS分级、ECOG评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 两组患者的临床特征比较[例（%）]

Tab. 2 Comparison of clinical features of patients between the two groups [n(%)]

临床特征	HR+/HER2-组	HR+/HER2+组	χ²/t	P
例数	36	22
年龄/岁			2.115	0.347
<40	3（8.3）	3（13.6）
40~65	27（75.0）	18（81.8）
>65	6（16.7）	1（4.6）
绝经			0.113	0.737
是	18（50.0）	10（45.5）
否	18（50.0）	12（54.5）
淋巴转移			0.071	0.790
是	25（69.4）	16（72.7）
否	11（30.6）	6（27.3）
骨转移			4.158	0.041
是	17（47.2）	14（63.6）
否	19（52.8）	8（36.4）
肺转移			1.353	0.245
是	14（38.9）	12（54.5）
否	22（61.1）	10（45.5）
肝转移			0.862	0.353
是	10（27.8）	3（13.6）
否	26（72.2）	19（86.4）
总转移数			10.785	0.056
0	2（5.5）	2（9.1）
1	9（25）	3（13.6）
2	6（16.7）	12（54.5）
≥3	19（52.8）	5（22.7）
BMI/（kg·m^-2）			0.871	0.674
<18.5	3（8.3）	1（4.5）
18.5~24	17（47.2）	13（59.1）
>24	16（44.5）	8（36.4）
内分泌治疗线数			2.139	0.343
一线	11（30.6）	9（40.9）
二线	12（33.3）	9（40.9）
三线及以上	13（36.1）	4（18.2）
BI-RADS分级			4.448	0.217
3	8（22.2）	2（9.1）
4	4（11.1）	5（22.7）
5	15（41.7）	6（27.3）
6	9（25.0）	9（40.9）
ECOG评分			2.649	0.449
0	21（58.3）	14（63.6）
1	11（30.5）	8（36.4）
2	2（5.6）	0（0）
3	2（5.6）	0（0）

2.3 两组患者内分泌治疗时长比较

两组患者总线数、一线、二线内分泌治疗时长比较，差异无统计学意义（P>0.05）；HR+/HER2-组三线及以上内分泌治疗时长较HR+/HER2+组延长（P=0.012）（图1）。

图1 两组患者平均内分泌治疗时长比较

Fig. 1 Comparison of average duration of endocrine therapy of patients between the two groups

3 讨论

乳腺癌在分子水平上具有高度异质性，HR+/HER2-和HR+/HER2+乳腺癌对内分泌治疗的敏感性和生物学行为不同，内分泌治疗时长可能存在差异。骨转移是乳腺癌常见的远处转移部位，约70%的转移性乳腺癌患者会发生骨转移^［

7］。Wu等^{［参考文献 8

百度学术}8］研究显示，ER阳性乳腺癌患者细胞中外泌体miR-19a和整合素结合唾液蛋白（integrin-binding sialoprotein， IBSP）的表达显著上调。IBSP可吸引破骨细胞，创造破骨细胞富集的环境，协助外泌体miR-19a递送到破骨细胞，从而诱导破骨细胞生成。因此，ER阳性乳腺癌患者更易发生骨转移。《早期乳腺癌女性患者的骨健康管理中国专家共识（2022年版）》^{［参考文献 9

百度学术}9］提到，骨转移更容易发生在HER2阳性乳腺癌中，这可能与其更强的侵袭和转移能力有关。本研究结果也显示，与HR+/HER2-乳腺癌患者相比，HR+/HER2+乳腺癌患者更易发生骨转移。因此，对于HR+/HER2+乳腺癌患者，临床应密切随访观察，以便及时发现骨转移灶并给予治疗。既往对肝转移与HR、HER2表达的相关性研究结果并不一致。曾广春等^{［参考文献 10

百度学术}10］研究显示，肝转移与患者HR、HER2的表达不相关；Gong等^{［参考文献 11

百度学术}11］研究表明，HER2阳性乳腺癌患者更易发生肝转移；杨文倩等^{［参考文献 12

百度学术}12］研究发现，HER2阳性是肝转移的危险因素。本研究结果显示，HR+/HER2+组患者肝转移情况与HR+/HER2-组比较，差异无统计学意义（P>0.05），未来可增加样本量进一步研究。

Lee等^［

13］研究指出，HR+/HER2+乳腺癌与HR-/HER2+乳腺癌具有不同的组织病理学特征，表现出Luminal型乳腺癌特性，而非单纯的HER2过表达型。Nahta R等^{［参考文献 4

百度学术}4］研究表明，ER高表达的HR+/HER2+乳腺癌患者约占所有乳腺癌患者的10%，其生物学特性与HR+/HER2-乳腺癌相似，采用抗HER2靶向治疗获益有限。因此，HER2和ER双通道阻滞是对内分泌治疗敏感的HR+/HER2+乳腺癌更具前景的治疗策略。本研究发现，两组患者的总线数、一线、二线内分泌治疗时长均无明显差异；HR+/HER2-组患者三线及以上内分泌治疗时长长于HR+/HER2+组，考虑与目前的指南和共识推荐有关。现行乳腺癌诊疗指南推荐HR+/HER2-乳腺癌患者在内分泌治疗耐药后，可联合使用CDK4/6抑制剂^{［参考文献 3

百度学术}3］。CDK4/6抑制剂可高效、精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4/6激酶的活性，将细胞周期阻滞于G₁/S期，抑制肿瘤细胞增殖，还可抑制上游ER信号通路，与内分泌治疗之间存在协同增效作用，从而延缓和逆转内分泌耐药，延长内分泌治疗时长^{［参考文献 14

百度学术}14］。而对于HR+/HER2+乳腺癌患者的后线治疗，现行乳腺癌诊疗指南^{［参考文献 3

百度学术}3］仅推荐化疗联合抗HER2单抗、化疗联合酪氨酸激酶抑制剂或抗体药物偶联物，并无内分泌治疗的推荐。因此，在后线治疗时，HR+/HER2-乳腺癌患者内分泌治疗时长长于HR+/HER2+乳腺癌。

现有临床证据表明，内分泌治疗对HR+/HER2+乳腺癌具有良好的疗效^［

15-19］。SYSUCC-002研究^{［参考文献 15

百度学术}15］以头对头的方式比较了曲妥珠单抗联合内分泌治疗和曲妥珠单抗联合化疗对HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的临床疗效，结果显示，曲妥珠单抗联合内分泌治疗组中位无进展生存期长于曲妥珠单抗联合化疗组（19.2个月vs. 14.8个月），疗效更好，且毒性更低。一项基于美国国家癌症数据库的真实世界研究显示，2010—2015年入组的6 234例晚期HR+/HER2+乳腺癌患者中，接受内分泌治疗的患者中位总生存率和5年生存率均高于接受化疗的患者^{［参考文献 16

百度学术}16］。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也是HR+/HER2+乳腺癌的治疗策略^{［参考文献 17

百度学术}17］。Viganò L等^{［参考文献 18

百度学术}18］研究发现，氟维司群+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+哌柏西利组合可共靶向Rb旁路，消除HR/HER2串扰诱导的逃逸机制，促进肿瘤细胞从静止到衰老的转变。MonarcHER研究^{［参考文献 19

百度学术}19］显示，阿贝西利+氟维司群联合曲妥珠单抗治疗HR+/HER2+乳腺癌获得了良好疗效。此外，达尔西利还可逆转HR+/HER2+乳腺癌细胞对HER2靶向和内分泌治疗的耐药性，联合吡咯替尼达到协同抗肿瘤作用^{［参考文献 20-21}20-21］。因此，去化疗、强化靶向治疗和内分泌治疗是HR+/HER2+晚期乳腺癌未来的研究方向。本研究的局限性在于样本量较小，为回顾性研究，且停药的影响因素较多，除药物不良反应、疾病进展以外，还与患者的个人因素（如主观意念、社会因素、经济因素等）有关，从而导致实际值和理论值有一定的偏差。关于HR+/HER2-和HR+/HER2+乳腺癌患者内分泌治疗时长的差异，今后仍需开展多中心、前瞻性临床研究进一步验证。

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