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帕博利珠单抗治疗早期三阴性乳腺癌患者的安全性系统评价  PDF

  • 侯斯琦 1
  • 张勇 2
  • 张春霞 3
1. 内蒙古科技大学包头医学院药学院,内蒙古 包头,014000; 2. 内蒙古自治区人民医院 药学处,内蒙古 呼和浩特,010000; 3. 包头医学院第一附属医院 临床药学室,内蒙古 包头,014000

中图分类号: R737.9

最近更新:2024-03-27

DOI:10.3969/j.issn.2095-1264.2024.01.15

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摘要

目的

通过Meta分析评估帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗早期三阴性乳腺癌(ETNBC)的安全性。

方法

计算机检索PubMed、Web of science、Cochrane数据库、Embase、clinicaltrials.gov、中国知网、万方和CBM,收集传统化疗联合帕博利珠单抗(试验组)对比传统化疗联合安慰剂(对照组)或紫杉醇联合帕博利珠单抗(试验组)对比紫杉醇联合安慰剂(对照组)的临床试验,检索时间为从建库至2023年4月1日。筛选文献、提取数据和评价质量后,采用RevMan 5.3软件进行统计分析、敏感性分析。

结果

共纳入3篇文献,合计1 509例患者,试验中结局指标(即3~5级不良事件)主要为腹泻、中性粒细胞减少、贫血、疲乏和皮肤反应。Meta分析结果显示,试验组患者3~5级腹泻(RR=1.83, 95% CI: 0.81~4.12, P=0.15)、中性粒细胞减少症(RR=1.03, 95% CI: 0.88~1.20, P=0.73)、贫血(RR=1.20, 95% CI: 0.92~1.55, P=0.18)、皮肤反应(RR=3.14, 95% CI: 0.28~35.41, P=0.35)的发生率与对照组比较,差异均无统计学意义;试验组疲乏发生率为3.4%,对照组疲乏发生率为1.3%,两组3~5级疲乏的发生率比较,差异有统计学意义(RR=2.21, 95% CI: 1.03~4.76, P=0.04)。

结论

在常见不良事件方面,使用帕博利珠单抗可能会增加患者发生疲乏的概率,但并不会增加不良事件总体发生率及其他常见不良事件的风险,具有可接受的安全性,在ETNBC患者中耐受性良好。

0 前言

2022年2月,国家癌症中心发布了新一期全国癌症统计数据,我国每年新增乳腺癌患者约42万人,平均每76秒就有1例确诊,乳腺癌已成为中国女性高发恶性肿瘤之一,且发病人群逐渐年轻

1。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是乳腺癌中最具侵袭性的亚2。与其他类型的乳腺癌相比,TNBC远处转移风险更高,愈后更差,且对常规的内分泌治疗及靶向治疗并不敏感,目前除系统的放化疗外,尚无其他更佳的治疗方法。

近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)成为肿瘤治疗的关注焦点,包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)抑制剂、程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)抑制剂等,能够改善肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infltrating lymphocyte, TIL)的细胞毒性和增殖能力。与其他乳腺癌亚型相比,一些独有的特征使得TNBC更有可能对免疫疗法产生反

3。第一,TNBC有更多的TILs,这与其对ICIs的反应更好有4,而且高水平的TILs与早期TNBC的预后改善有5;第二,TNBC在肿瘤和免疫细胞上都有较高的PD-L1表达水6-7,为ICIs提供了直接的靶标;第三,TNBC有大量的非同义突8,这些突变产生了肿瘤特异性新抗原,激活新抗原特异性T细胞,从而产生抗肿瘤免疫反应,而这又可以通过ICIs进行加9。这些新的发现为TNBC免疫治疗提供了新的理论基础,也提示阻断PD-1/PD-L1通路蛋白可能对TNBC的早期诊断和治疗效果评价有一定的临床价值。

2022年11月9日,默沙东宣布PD-1抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab)在中国获批第十项适应证,用于治疗PD-L1高表达的早期三阴性乳腺癌(early triple-negative breast cancer,ETNBC)患

10。本研究拟通过对帕博利珠单抗治疗ETNBC的临床试验进行Meta分析,探讨其用药的安全性,为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、Web of science、Cochrane数据库、Embase、ClinicalTrials.gov、中国知网、万方数据和中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine, CBM)。检索策略:主题词与自由词结合。中文数据库检索策略:“早期三阴性乳腺癌”AND(“帕博利珠单抗”OR“可瑞达”OR“K药”);外文数据库检索策略:(“early triple negative breast cancer” OR “ETNBC”) AND (“pembrolizumab” OR “SCH-900475” OR “lambrolizumab” OR “keytrude” OR “MK-3475”)。检索时间均为从建库至2023年4月1日。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

已公开发表的文章。

1.2.2 研究对象

确诊TNBC且处于早期阶段的患者,分期标准参照《Tumor Node Metastasis

11指南。

1.2.3 干预措施

(1)对照组为安慰剂联合传统化疗或紫杉醇联合传统化疗。(2)试验组为在对照组基础上联合使用帕博利珠单抗。

1.2.4 结局指标

安全性指标,主要为3~5级不良事件(adverse event, AE)。

1.3 排除标准

研究排除了所有与研究问题无关的病例报告、临床前研究、综述和荟萃分析。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名研究者按照纳入与排除标准对文献进行筛选及信息提取,如出现分歧,则通过第3位研究者协助解决。信息提取内容包括:第一作者姓名、文献发表年份、样本量、试验对象一般特征、研究类型、干预措施、结局指标和文献质量评价。

1.5 纳入研究的质量评价

由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.3.0推荐的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)偏倚风险评价工具,若有差异,则通过第三方讨论或裁决解决。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行统计学分析。不良事件发生率根据风险比(risk ratio, RR)进行评估,区间估计采用95%置信区间(confidence interval, CI)。通过I2χ2检验评估异质性,若各研究间统计学异质性较小(P>0.1, I2≤50%),采用固定效应模型;反之,则采用随机效应模型。如异质性过大,使用描述性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

共检索到相关文献819篇,EndNote去重后,按照纳入与排除标准阅读题目、摘要和全文后,纳入文献351篇;进一步阅读全文,排除不符合纳入标准的文献348篇,最终纳入3篇文献,均为随机对照试验(图1)。

图1  文献筛选流程图

Fig.1  Flow diagram for selection of studies

2.2 纳入研究的基本特征

本研究共纳入3篇文

12-14,总样本量为1 509例。试验组的治疗措施为帕博利珠单抗联合传统化疗或帕博利珠单抗联合紫杉醇,对照组的治疗措施为安慰剂联合传统化疗或安慰剂联合紫杉醇,且两组患者治疗前基线资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1  纳入研究的基本特征
Tab. 1  Baseline characteristics of the included studies
纳入研究研究类型样本量干预措施结局指标
试验组对照组试验组对照组
Nanda122020 RCT 69 181 传统化疗联合200 mg帕博利珠单抗 传统化疗联合200 mg安慰剂 ①②③④⑤⑥
Schmid132022 RCT 783 389 传统化疗联合200 mg帕博利珠单抗 传统化疗联合200 mg安慰剂 ①②③④⑤⑥
Hattori142023 RCT 61 26 紫杉醇联合200 mg帕博利珠单抗 紫杉醇联合200 mg安慰剂 ①②③④⑤⑥

注:  ①3~5级AEs发生总数;②腹泻发生数;③中性粒细胞减少症发生数;④贫血发生数;⑤疲乏发生数;⑥皮肤反应发生数。

Note:  ① The total number of grade 3~5 AEs; ② The number of diarrhea; ③ The number of neutropenia; ④ The number of anemia; ⑤ The number of fatigue; ⑥ The number of skin reactions.

2.3 偏倚风险

Nanda

12报告了所有预先指定的结果,且随机分组采用中央交互式语音应答系统,偏倚风险较低;Schmid13的Keynote-522研究采用中央交互式语音应答系统和网络应答系统随机分组,偏倚风险较低;Hattori14采用了随机双盲法,偏倚风险较低(图2)。

图2  纳入研究的质量评价结果

Fig. 2  Quality assessment of the included studies

2.4 帕博利珠单抗治疗ETNBC的安全性分析结果

3项研

12-14均报告了3~5级AEs发生率,涉及1 509例患者,纳入研究间异质性较大(I2=94%,P<0.000 01),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,试验组患者3~5级AEs发生率与对照组比较,差异无统计学意义(RR=1.50, 95% CI: 0.95~2.38, P=0.08)(图3)。采用逐一排除法分析异质性来源,发现去除文献[12]后,剩余2篇文13-14研究间异质性减小(I2=0%, P=0.67)。异质性来源可能的原因为:(1)文献[12]中试验组与对照组患者例数差距过大;(2)文献[12]中AEs发生例数偏少。

图3  帕博利珠单抗治疗ETNBC 3~5级AEs发生率Meta分析森林图

Fig. 3  Meta analysis forest chart of the incidence of 3~5 grade AEs of ETNBC treated with pabolizumab

本研究进一步分析了包括腹泻、中性粒细胞减少症、贫血、疲乏和皮肤反应在内的3~5级AEs的发生率。结果显示,对于3~5级腹泻的发生率,3项研究间异质性较小(I2=0%, P=0.53),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,试验组3~5级腹泻的发生率与对照组比较,差异无统计学意义(RR=1.83, 95% CI: 0.81~4.12, P=0.15)(图4)。

图4  帕博利珠单抗治疗ETNBC 3~5级腹泻发生率Meta分析森林图

Fig. 4  Meta analysis forest chart of the incidence of 3~5 grade diarrhea in ETNBC treated with pabolizumab

对于3~5级中性粒细胞减少症的发生率,3项研究间异质性较小(I2=0%,P=0.75),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,试验组3~5级中性粒细胞减少症的发生率与对照组比较,差异无统计学意义(RR=1.03,95% CI: 0.88~1.20,P=0.73)(图5)。

图5  帕博利珠单抗治疗ETNBC 3~5级中性粒细胞减少症发生率Meta分析森林图

Fig. 5  Meta analysis forest chart of the incidence of 3~5 grade neutropenia in ETNBC treated with pabolizumab

对于3~5级贫血的发生率,3项研究间异质性较小(I2=0%, P=0.98),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,试验组患者3~5级贫血的发生率与对照组比较,差异无统计学意义(RR=1.20, 95% CI: 0.92~1.55, P=0.18)(图6)。

图6  帕博利珠单抗治疗早期三阴性乳腺癌3~5级贫血发生率Meta分析森林图

Fig. 6  Meta analysis forest chart of the incidence of 3~5 grade anemia in ETNBC treated with pabolizumab

对于3~5级疲乏的发生率,3项研究间异质性较小(I2=0%, P=0.38),故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,试验组患者3~5级疲乏的发生率与对照组比较,差异有统计学意义(RR=2.21, 95% CI 1.03~4.76, P=0.04) (图7)。

图7  帕博利珠单抗治疗ETNBC 3~5级疲乏发生率Meta分析森林图

Fig. 7  Meta analysis forest chart of the incidence of 3~5 grade fatigue in ETNBC treated with pabolizumab

对于3~5级皮肤反应的发生率,3项研究间异质性较大(I2=65%, P=0.06),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,试验组患者3~5级皮肤反应的发生率与对照组比较,差异无统计学意义(RR=3.14, 95%CI: 0.28~35.41, P=0.35)(图8)。采用逐一排除法分析异质性来源,发现去除文献[

13]后,剩余2篇文1214研究间异质性较小(I2=0%, P=0.36)。分析异质性来源的可能原因为:(1)文献[13]中的样本量远大于其他研究;(2)皮肤反应受日常生活影响较大。

图8  帕博利珠单抗治疗ETNBC 3~5级皮肤反应发生率Meta分析森林图

Fig. 8  Meta analysis forest chart of the incidence of 3~5 grade skin reactions in ETNBC treated with pabolizumab

3 讨论

TNBC的治疗具有挑战性,近年来,化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗TNBC开始得到应用。本研究纳入的3篇文献报告了患者接受传统化疗联合帕博利珠单抗或紫杉醇联合帕博利珠单抗治疗ETNBC的研究,涉及1 509例患者,评估了传统化疗联合帕博利珠单抗及紫杉醇联合帕博利珠单抗治疗ETNBC的安全性,有望为ETNBC的临床治疗提供指导意见。

Schmid

13的Keynote-522研究显示,帕博利珠单抗联合化疗最常见的3~5级AEs是中性粒细胞减少症(34.5%)和贫血(18.0%),与化疗相关的常见AEs相15-16,另外,皮肤反应的发生率也较高(6.0%)。Nanda12研究显示,应用帕博利珠单抗联合化疗的患者最常见的AEs是腹泻(7.2%)、贫血(7.2%)和疲乏(7.2%),并无关于皮肤反应的报道;而单独接受化疗的患者中,贫血(5.5%)和腹泻(2.2%)更为常见。此外,Harrtori13的研究显示,应用紫杉醇联合帕博利珠单抗治疗的患者中性粒细胞减少症(59.0%)和贫血(26.2%)的发生率较高,其他AEs还包括白细胞计数下降(49%)和血小板计数下降(10%)。综上所述,帕博利珠单抗联合化疗可能导致一系列AEs,主要表现为腹泻、中性粒细胞减少症、贫血、疲乏及皮肤反应。

本研究对5种常见AEs进行了Meta分析,结果显示,无论是化疗联合帕博利珠单抗还是紫杉醇联合帕博利珠单抗,试验组患者3~5级腹泻、中性粒细胞减少症、贫血及皮肤反应的发生率与对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05);而试验组患者3~5级疲乏的发生率与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05),其中试验组患者疲乏发生率为3.4%,对照组疲乏发生率为1.3%,提示加用帕博利珠单抗可能增加患者发生疲乏的概率。

此外,帕博利珠单抗单药治疗在ETNBC患者中表现出良好的耐受性,3级以上AEs的发生率为9.5%~19%

17-19,这与其他ICIs单药治疗TNBC20和帕博利珠单抗治疗其他实体肿21-22的结果一致。此外,帕博利珠单抗与化疗联合使用时,AEs也主要由化疗引23。综上所述,帕博利珠单抗单药治疗在ETNBC患者中表现出良好的耐受性,当与紫杉醇或化疗联合使用时,可能会增加患者发生疲乏的概率。

4 局限性

本研究的主要局限性是纳入的RCT数量有限及针对疾病的不同阶段采用的治疗方案不同。但本系统评价提供了帕博利珠单抗不同治疗方案治疗ETNBC的安全性信息,为未来使用帕博利珠单抗治疗ETNBC的安全性提供了强有力的证据。

5 结论

在常见AEs方面,帕博利珠单抗可能会增加患者发生疲乏的概率,但并不会增加总体AEs及其他常见AEs的风险,具有可接受的安全性,在ETNBC患者中耐受性良好。然而,仍需要更多帕博利珠单抗相关大型多中心、随机、双盲试验来证实这些结果,并且需要开展更多帕博利珠单抗与紫杉醇等不同组合的试验。

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