弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的研究进展<sup>★</sup>

唐豪，周明; TANG Hao; ZHOU Ming

+高级检索

网刊加载中。。。

使用Chrome浏览器效果最佳，继续浏览，你可能不会看到最佳的展示效果，

确定继续浏览么?

复制成功，请在其他浏览器进行阅读

摘要

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）属于侵袭性B细胞淋巴瘤，目前利妥昔单抗联合环磷酰胺+蒽环类+长春碱类+糖皮质激素（R-CHOP方案）已成为治疗DLBCL的一线治疗方案，但部分患者存在复发或疾病进展情况，针对这类患者的治疗仍是目前临床研究关注的重点。目前针对复发/难治DLBCL患者的治疗主要有抗体药物偶联物、靶向药物、免疫检查点抑制剂、细胞免疫治疗及造血干细胞移植等，有望为患者的疾病预后带来显著改善。

关键词

弥漫大B细胞淋巴瘤; 靶向治疗; 造血干细胞移植; 细胞免疫治疗; 研究进展

0 前言

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）中最常见的病理类型，约占33.27%^［

1］。DLBCL患者的治疗预后往往与患者特征、生物学行为、肿瘤负荷及肿瘤微环境相关，具体包括：患者的基线特征（如年龄、乳酸脱氢酶水平、β2微球蛋白情况）、临床分期、ECOG评分等^{［参考文献 2

百度学术}2］。近年来，随着免疫学、遗传学、分子生物学的发展，对DLBCL的分型也在不断细化。根据DLBCL的细胞起源^{［参考文献 3

百度学术}3］，可以将DLBCL分为生发中心B细胞样（germinal center B-cell like， GCB）型、激活B细胞样（activated germinal center B-cell like ，ABC）型及其他不可分类组，通常将后两者合称为非生发中心B细胞样型（non-germinal center B-cell like， non-GCB）。目前，随着临床上基因检测技术的不断完善，不同的基因突变状态及拷贝数同样有助于患者的危险度分层及治疗选择，包括MYC、BCL-2、BCL-6、TP53、NOTCH2、MYD88、SKG1等基因，如MYC、BCL-2和/或BCL-6基因表达的双打击/三打击DLBCL患者预后较差，而TP53过表达患者对嵌合抗原受体T细胞治疗（chemric antigen receptor T cell therapy，CAR-T细胞治疗）反应较差^{［参考文献 2-5}2-5］。

1 初治弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗

20世纪90年代以前，环磷酰胺+蒽环类+长春碱类+糖皮质激素（CHOP方案）是初治DLBCL患者的首选治疗方案，但总有效率并不高。1997年，利妥昔单抗的出现，改变了这一状况。利妥昔单抗是一种以CD20抗原为靶点的人鼠嵌合单克隆抗体，可以特异性结合细胞表面的CD20分子，并通过补体依赖的细胞毒作用（complement-dependent cytotoxicity，CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）及直接诱导凋亡使肿瘤细胞溶解，最终达到杀灭肿瘤细胞的目的^［

6］。有研究显示，利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP方案）的客观缓解率（objective response rate，ORR）及总生存期（overall survival，OS）均显著优于单用CHOP方案^{［参考文献 7-8}7-8］。目前，R-CHOP方案仍然是DLBCL患者的一线治疗方案^{［参考文献 9

百度学术}9］。

鉴于临床上R-CHOP方案在初治DLBCL患者中良好的效果，有不少研究者开展了R-CHOP+X对于初治DLBCL患者治疗的探索，如使用蛋白酶体抑制剂——硼替佐米（bortezomib）联合R-CHOP方案治疗ABC型DLBCL患者。Davies等^［

10］研究显示，与R-CHOP方案相比，硼替佐米联合R-CHOP方案并未改善患者的3年内无进展生存期（progression-free survival，PFS）。来那度胺（lenalidomide）作为一种免疫调节性药物，有血管生成抑制和免疫调节的作用，也可以用于初治DLBCL患者的治疗。有研究^{［参考文献 11

百度学术}11］显示，对于由滤泡性淋巴瘤转化而来的初治DLBCL患者，使用来那度胺联合利妥昔单抗+CHOP（R2-CHOP方案）的2年无事件生存期（event-free survival，EFS）为84.4%，提示R2-CHOP方案是滤泡性淋巴瘤转化而来的初治DLBCL患者的潜在选择。

Polatuzumab vedotin是首款靶向CD79b的抗体药物偶联物，可代替R-CHOP方案中的长春新碱形成pola-R-CHP方案。在国际预后指数（international prognostic index，IPI）评分>2分的初治DLBCL患者中pola-R-CHP组和R-CHOP组2年PFS率分别为77%、72%，差异有统计学意义（P<0.05），但两者完全缓解（complete remission，CR）率及2年OS率比较，差异无统计学意义（P>0.05），结果提示pola-R-CHP方案能明显降低初治DLBCL患者复发及疾病进展的风险，其疗效优于R-CHOP方案^［

12］。

近年来，由于CAR-T细胞治疗在复发/难治DLBCL患者中的良好效果，也有关于初治DLBCL患者一线使用CAR-T细胞治疗的相关研究，ZUMA-12研究^［

13］入组了42例初治高危DLBCL患者（IPI评分≥3分或存在双打击/三打击表达），在接受2周期R-CHOP或类R-CHOP化疗后病情无缓解，进而接受axicabtagene ciloleucel（axi-cel）治疗，所有患者的ORR为89%，其中CR率为78%，1年PFS率和OS率分别为72.5%、90.6%，该研究结果提示一线行CAR-T细胞治疗是高危组DLBCL患者的潜在选择之一，但具体临床获益及不良反应情况仍需进一步探究。

2 复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗

DLBCL是一种具有高度异质性的侵袭性肿瘤，患者对于药物治疗的疗效及预后存在较大差异，目前临床上30%~40%的DLBCL患者会复发^［

14］，并且约10%为原发性、难治性，这可能与肿瘤的耐药机制相关^{［参考文献 15

百度学术}15］，这些患者预后往往较差。因此，针对复发/难治DLBCL患者的治疗仍是目前临床研究关注的重点。

2.1 抗体药物偶联物

抗体药物偶联物（antibody drug conjugates，ADCs）是由单克隆抗体、细胞毒性药物及连接子偶联形成的，其特点为可以靶向杀伤肿瘤细胞而不损伤正常细胞^［

16］，目前已有多种ADCs被用于治疗难治/复发DLBCL。

2.1.1 靶向CD19的抗体药物偶联物

CD19只在B淋巴细胞表面表达，参与调节细胞间信号传导，同时也是BCR信号通路的协调激活分子，现已成为治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的靶点之一，而靶向CD19的ADCs对于双打击DLBCL患者可能有较好的治疗效果^［

17］。Kahl等^{［参考文献 18

百度学术}18］的研究入组了61例难治/复发B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，其中51例患者接受了剂量≥120 mg·m^-2的靶向CD19的ADC单药治疗并取得了良好的临床疗效，ORR为54.9%，其中有19例患者的疗效评估为CR，而在临床安全性上仅9例患者出现3级及以上的治疗相关不良事件，主要包括淋巴细胞减少、血小板减少。而一项针对既往使用过利妥昔单抗免疫治疗的难治/复发的DLBCL患者接受靶向CD19的ADC单药治疗的研究中，共有145例患者入组，每21 d接受1次治疗，前两次剂量为150 mg·m^-2，后续调整为75 mg·m^-2，直至疾病出现进展或无法耐受治疗，结果显示ORR为48.3%，CR率为24.3%，中位PFS为4.9个月，中位OS为9.9个月^{［参考文献 19

百度学术}19］。上述研究结果提示，靶向CD19抗体偶联药物在治疗复发/难治DLBCL上的可行性及安全性。

2.1.2 靶向CD30的抗体药物偶联物

维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）是靶向CD30的ADC。临床研究^［

20］显示，维布妥昔单抗在自体造血干细胞移植后的霍奇金淋巴瘤患者的维持治疗中显示出良好的疗效与安全性。Ward等^{［参考文献 21

百度学术}21］使用维布妥昔单抗联合来那度胺治疗复发/难治DLBCL患者，结果显示ORR为57%，CR率为35%，中位PFS为10.2个月，提示维布妥昔单抗可用于复发/难治DLBCL患者的治疗。此外，Badri等^{［参考文献 22

百度学术}22］研究发现，常规化疗及挽救性治疗对于存在双打击/三打击的原发性纵隔B细胞淋巴瘤（DLBCL中的一种罕见型）患者往往无效，但其对维布妥昔单抗的治疗有反应，提示对于此类患者维布妥昔单抗可能是一种潜在的治疗选择。

2.1.3 靶向CD79b的抗体药物偶联物

CD79b是B细胞受体（B-cell receptor，BCR）的组成部分，在超过90%的B细胞淋巴瘤表面均有异常表达。Segman等^［

23］回归性分析了47例以polatuzumab vedotin为基础方案治疗的复发/难治DLBCL患者，结果显示ORR为61%，其中CR率为40%，中位OS为8.3个月，中位PFS为5.6个月。而Terui等^{［参考文献 24

百度学术}24］在一项polatuzumab vedotin联合苯达莫司汀及利妥昔单抗治疗复发/难治DLBCL患者的研究中，纳入的所有（35例）患者最多接受6周期治疗，治疗结束时所有患者的ORR为42.9%，其中CR率为34.3%，中位FPS为5.2个月，最常见不良反应为中性粒细胞减少，且未观察到5级不良应事件。上述研究提示，polatuzumab vedotin对于复发/难治DLBCL患者可能是一种有效且耐受性良好的选择。

2.2 靶向药物

2.2.1 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）是B细胞表面抗原受体和细胞因子受体通路的信号分子，在细胞迁徙、趋化及黏附等方面发挥重要作用^［

25］。伊布替尼（ibrutinib）为小分子BTK抑制剂，能够与BTK活性位点结合，通过抑制BTK活性而阻止B细胞向淋巴细胞转化，从而发挥抗肿瘤作用^{［参考文献 26

百度学术}26］。Wilson等^{［参考文献 27

百度学术}27］研究显示，伊布替尼在non-GCB型DLBCL患者中的疗效优于GCB型。在一项40例单独使用伊布替尼或联合其他药物治疗的复发/难治DLBCL患者的研究^{［参考文献 28

百度学术}28］中，ORR为22.5%，中位EFS为13个月，观察到4例3~4级不良事件，未观察到5级不良事件，提示复发/难治DLBCL患者使用伊布替尼短期疗效好，耐受性良好。

阿卡替尼（acalabrutinib）是第2代BTK抑制剂，与伊布替尼相比，阿卡替尼可以降低伊布替尼因脱靶效应而带来的不良反应^［

29］。Strati等^{［参考文献 30

百度学术}30］的I期临床试验结果显示，21例复发/难治DLBCL患者中有5例疗效评估为ORR，而在主要研究终点安全性上，只有1例患者出现5级治疗相关的不良事件，研究证实了阿卡替尼治疗复发/难治DLBCL患者的安全性，但具体疗效有待相关研究进一步探究。

2.2.2 组蛋白去乙酰化抑制剂

组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）是一类锌离子依赖性的金属蛋白酶，参与细胞增殖、凋亡等，主要作用包括维持微环境稳态、提高细胞对药物的的耐受性等，而组蛋白乙酰化酶抑制剂（histone deacetylases inhibitor， HDACI）可通过增强组蛋白的乙酰化，促进转录因子与DNA链结合，抑制HDACs/STAT3/Bcl-2等信号途径而诱导DLBCL细胞凋亡^［

31］。帕比司他（panobinostat）是一种口服的HDACI。Barnes等^{［参考文献 32

百度学术}32］应用帕比司他联合利妥昔单抗治疗18例复发/难治DLBCL患者，结果显示18例患者中只有2例评估为ORR，且2例均为部分缓解（partial response， PR），反应持续时间分别为51天与60天，最常见的3~4级不良事件为血小板减少［39%（7/18）］。另一种HDACI——西达苯胺（chidamide）同样也被用于治疗复发/难治DLBCL。Wang等^{［参考文献 33

百度学术}33］入组了34例老年复发/难治DLBCL患者，所有患者至少接受西达苯胺联合泼尼松+依托泊苷+来那度胺（PEL方案）化疗一周期，结果显示ORR为50%，其中CR率为35.3%，中位EFS为10.5个月，有8例患者出现3~4级不良事件，以中性粒细胞减少为主，提示对于不适合强化化疗的复发/难治DLBCL患者，使用包含西达苯胺的治疗方案可能是一种可行选择。Sun等^{［参考文献 34

百度学术}34］研究显示，西达苯胺的临床疗效差异性较大，可能与DLBCL患者体内CREBBP基因过表达相关，因此西达苯胺联合可抑制CREBBP基因表达的药物可能会成为复发/难治DLBCL患者的新的治疗策略。

2.2.3 PI3Kδ抑制剂

PI3Kδ在B细胞相关恶性肿瘤中过度表达，目前已成为新的肿瘤治疗靶点。在前期的临床试验中，研究者发现DLBCL的肿瘤活性与PI3Kδ蛋白水平呈负相关，而PI3Kδ抑制剂可以阻断PI3K信号通路并诱导DLBCL细胞凋亡^［

35］。PI3Kδ抑制剂parsaclisib能有效阻断PI3K信号通路，并且能减轻DLBCL患者体内的免疫抑制情况，间接抑制肿瘤的进展，但存在MYC过表达的患者对parsaclisib不敏感^{［参考文献 36

百度学术}36］。Coleman等^{［参考文献 37

百度学术}37］在Ⅱ期临床研究中入组了55名复发/难治DLBCL患者，所有患者均接受parsaclisib单药口服治疗，在疗效评估时ORR为27%，CR率为16%，中位缓解持续时间为6.2个月，并且未观察到5级治疗相关的不良事件。目前已有多项PI3Kδ抑制剂的相关临床研究正在进行中（如NCT03126019、NCT02998476、NCT03144674、NCT02018861等），相信未来PI3Kδ抑制剂药物的有效性及安全性将有更详尽的临床结果。

2.3 免疫检查点抑制剂

程序性细胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）为一种在活化的T细胞和其他免疫细胞上表达的抑制性受体，肿瘤细胞通过表达程序性细胞死亡配体-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）与PD-1结合实现免疫逃逸，因此PD-1受体抑制剂的作用机制是通过与PD-L1受体结合，使T细胞恢复对肿瘤细胞的识别及杀伤功能，达到抑制肿瘤进展的目的^［

38］。

目前已有相关研究证实了PD-1受体抑制剂在霍奇金淋巴瘤和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤中的效果^［

39-40］。Ansell等^{［参考文献 41

百度学术}41］研究发现，在不适用于造血干细胞移植的复发/难治DLBCL患者及造血干细胞移植后复发的DLBCL患者中，单药使用纳武利尤单抗（nivolumab）的ORR分别为3%、10%，中位缓解持续时间分别为8个月、11个月，且有24%的患者在治疗中出现3~4级不良事件，最常见的为中性粒细胞减少及血小板减少。该研究提示纳武利尤单抗在不适用于造血干细胞移植及造血干细胞移植后复发的复发/难治DLBCL患者中有良好的安全性，但总有效率不高。

2.4 造血干细胞移植

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation， HSCT）是采集患者或供者的外周血干细胞，在受者接受大剂量放化疗预处理清除体内的肿瘤或异常细胞后，再将自体或异体造血干细胞移植给受者，使受者重建正常造血及免疫系统。根据造血干细胞的来源，可以分为自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）和异体（又称异基因）造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）。

目前临床上对于复发/难治DLBCL患者行造血干细胞移植主要选择auto-HSCT。Bal等^［

42］对169例难治DLBCL患者进行挽救性auto-HSCT治疗，其中有124例患者为一线治疗后评估为疾病进展状态，行auto-HSCT治疗后，患者CR率为35.5%（60/169），PR率为64.5%（109/169），随访4年后患者OS率为49.6%。Joseph等^{［参考文献 43

百度学术}43］纳入了122例诊断为复发/难治DLBCL患者，所有患者均接受了auto-HSCT治疗，3年OS率为69%，中位PFS为41.8个月，同时还比较了GCB型与non-GCB型亚组的治疗结果，两者OS率比较，差异无统计学意义（分别为65%、66%，P＝0.782），结果表明使用auto-HSCT治疗GCB型与non-GCB型复发/难治DLBCL患者疗效无明显差异。

然而，对于auto-HSCT治疗后复发的患者。其预后往往较差，中位生存期通常不超过1年^［

44］。此外，还有部分复发/难治DLBCL患者因身体条件不适用于auto-HSCT治疗，对于上述患者来说，allo-HSCT是潜在的治愈选择。Bento等^{［参考文献 45

百度学术}45］回顾性分析了140例接受allo-HSCT的复发/难治DLBCL患者，其中有74%的患者既往接受过auto-HSCT，结果显示，3年EFS率和OS率分别为38%、44%，并且移植前疾病出现进展、造血干细胞移植合并症指数（hematopoietic cell transplantation-comorbidity index，HCT-CI）评分>2分及供者年龄>37岁是影响患者EFS、OS的独立因素。临床上，部分患者在诊断为DLBCL时年龄>60岁，这些患者出现复发后能否通过auto-HSCT实现临床获益也是目前研究的重点。Kyriakou等^{［参考文献 46

百度学术}46］回顾性分析了约3 900例非霍奇金淋巴瘤患者，其中DLBCL患者约占39%，根据患者年龄分为年轻组（18~50岁）、中年组（51~65岁）及老年组（大于65岁），结果显示，3组患者的1年非复发死亡率分别为13%、20%、33%，老年组患者的1年非复发死亡率高于其他两组，提示年龄可能是患者能否行allo-HSCT的重要因素之一。

2.5 嵌合抗原受体T细胞治疗

CAR-T细胞治疗是通过慢病毒转染的方法使患者或供者的T淋巴细胞表面嵌合特定的抗原受体，再输注回受者体内后，可以与靶细胞表面的抗原特异性结合，使得CAR-T细胞在受者体内活化、扩增并直接识别杀伤肿瘤细胞。目前临床上CAR-T细胞治疗以CD19靶向为主，目前已有多个CAR-T细胞治疗产品获FDA批准用于复发/难治DLBCL患者的治疗且取得了良好的临床疗效（表1）^［

47-50］。

表1 CD19靶向的CAR-T细胞治疗DLBCL相关研究

Tab. 1 Studies of CD19-targeted CAR-T cell therapy in DLBCL

名称	临床试验	入组例数	ORR	CR率	其他疗效指标
axicabtagene ciloleucel^{［参考文献 47 百度学术}47］（NCT02348216）	ZUMA-1	101	83%	54%	2年OS率为54%
tisagenlecleucel^{［参考文献 48 百度学术}48］（NCT02445248）	JULIET	115	53%	39%	中位PFS为2.9个月中位OS为11个月
lisocabtagene maraleucel^{［参考文献 49 百度学术}49］（NCT02631044）	TRANSCEND	256	73%	53%	中位OS为21.1个月
relmacabtagene autoleucel^{［参考文献 50 百度学术}50］（NCT04089215）		59	75.9%	51.2%	中位PFS为7个月

CD19靶向的CAR-T细胞治疗已成为复发/难治DLBCL患者的三线治疗选择，并有研究者认为可替代造血干细胞移植成为复发/难治DLBCL患者的二线治疗方案。在ZUMA-7研究中^［

51］，研究者对比了复发/难治大B细胞淋巴瘤患者接受axi-cel治疗与挽救性自体造血干细胞移植的疗效，其中有180例患者接受axi-cel治疗，179例患者接受挽救性自体造血干细胞移植，中位随访时间为24.9个月，axi-cel组与移植组的ORR分别为83%、50%，2年EFS率分别为41%、16%（P<0.001），中位EFS分别为8.3个月、2个月，提示CAR-T细胞治疗效果优于挽救性自体造血干细胞移植。在BELINDA研究中^{［参考文献 52

百度学术}52］，研究者同样对比了tisagenlecleucel治疗与挽救性自体造血干细胞移植在复发/难治侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的疗效，结果显示两者ORR与EFS率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。上述两项研究结果的差异可能与疗效评估的时间不同有关，但CAR-T细胞治疗是否优于挽救性自体造血干细胞移植成为新的二线治疗选择仍需更多的临床试验来进一步验证。

单靶点CAR-T细胞治疗会出现脱靶效应而增加患者不良反应的风险，因此双靶点CAR-T细胞治疗的研究也是目前临床研究的热点。Wei等^［

53］应用CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗复发/难治侵袭性B细胞淋巴瘤，在16例可评估的患者中，ORR为87.5%，CR率为62.5%，2年OS率为77.3%，2年EFS为40.2%，研究过程中观察到1例患者出现4级细胞因子释放综合征，未观察到与治疗相关的神经系统毒性。Tong等^{［参考文献 54

百度学术}54］关于CD19和CD22串联双特异性CAR-T细胞治疗复发/难治DLBCL患者的研究中，共入组28例患者，疗效评估时患者的ORR与CR率分别为79%、71%，出现3~5级不良事件仅为14%。上述研究证实CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗复发/难治侵袭性B细胞淋巴瘤的有效性，并且其能降低因脱靶效应而产生的不良反应。

目前，关于复发/难治DLBCL患者的CAR-T细胞治疗主要以CD19靶点为主，但在临床研究中也发现，部分使用CD19靶向的CAR-T细胞治疗后仍有复发的可能，究其原因可能为CD19靶向的CAR-T仅消灭了CD19阳性的肿瘤细胞，而CD19阴性的肿瘤细胞仍在增殖，因此对于CD19以外靶点的研究也在进行中。Deng等^［

55］在前期临床试验中构建了Raji细胞株的DLCBL小鼠模型，分为使用CD19靶向CAR-T细胞治疗的小鼠组与使用CD70靶向CAR-T细胞治疗的小鼠组，两组小鼠的肿瘤负荷均出现下降，下降程度比较，差异无统计学意义（P>0.05）；使用靶向CAR-T细胞治疗的两组小鼠的肿瘤负荷与未使用CAR-T细胞治疗的小鼠比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；在CD19表达呈阴性的Raji细胞株的DLCBL小鼠中，使用CD70靶向CAR-T细胞治疗的小鼠肿瘤负荷明显低于使用CD19靶向CAR-T细胞治疗的小鼠，差异有统计学意义（P<0.05）。这提示CD70靶向CAR-T细胞治疗适用于CD19表达阴性的DLCBL小鼠。此外，CD70靶向CAR-T细胞治疗组小鼠生存时间明显长于其他两组，提示未来CD19/CD70双靶点CAR-T细胞治疗有望用于治疗复发/难治DLCBL患者。

临床上，CAR-T细胞治疗同样存在联合用药的可能性。在前期的小鼠模型试验中^［

56］，阻断PD-1与PD-L1通路能有效增强CAR-T细胞的扩增与抗肿瘤作用，并延长CAR-T细胞总生存期。而临床报道了1例复发/难治DLCBL患者在使用CAR-T细胞治疗后出现疾病进展，原因是患者的肿瘤细胞强表达PD-L1，故于输注后第26天加用抗PD-1药物治疗，输注后45天患者影像学提示肿瘤病灶较前明显缩小^{［参考文献 57

百度学术}57］。此外，BTK抑制剂同样可以增强CAR-T细胞的抗肿瘤作用。在前期的动物实验中^{［参考文献 58

百度学术}58］，伊布替尼或阿卡替尼与CAR-T细胞联合使用可提高CD19肿瘤清除率，延长荷瘤小鼠生存期。而在Liu等^{［参考文献 59

百度学术}59］的研究中，共入组7例使用了CD19靶向CAR-T细胞治疗后复发的套细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤患者，所有患者予以伊布替尼联合第二次CD19靶向CAR-T细胞治疗，疗效评估时6例患者为CR，1例滤泡性淋巴瘤患者为PR，提示联合用药的可行性，但是第二次CD19靶向细胞治疗的细胞拷贝峰值高于第一次，可能导致患者出现更严重的CAR-T细胞治疗相关不良反应。目前临床上仍然缺乏BTK抑制剂联合CAR-T细胞治疗复发/难治DLBCL的相关报道，相关的临床试验仍在进行中（NCT04257578），具体的治疗效果及临床可行性仍有待进一步完善。

3 小结

目前临床上DLBCL患者的一线治疗选择仍为利妥昔单抗联合CHOP方案，同时对于R-CHOP方案的探索也在进一步推进，包括第二代、第三代利妥昔单抗的应用及对R-CHOP+X治疗方案的探索。此外，随着临床上DLBCL相关的分子遗传学、诊断学及发病机制等方面研究的进展，针对DLBCL的靶向治疗药物也逐步增多，目前CAR-T细胞治疗具有良好的治疗前景，有望在未来成为治疗DLBCL的二线甚至一线治疗方案，但其他方案如抗体药物偶联物、靶向药物等虽在前期试验中取得了一定的疗效，但目前仍未在临床治疗中得到广泛应用，未来仍需更多临床试验来验证其治疗DLBCL的有效性。回顾近年来DLBCL领域的研究发展，根据DLBCL患者不同的生物特征制定个体化的治疗方案，有望为患者的疾病预后带来显著的改善。

参考文献

李小秋, 李甘地, 高子芬, 等. 中国淋巴瘤亚型分布: 国内多中心性病例10002例分析[J]. 诊断学理论与实践, 2012, 11(2): 111-115. DOI: 10.3969/j.issn.1671-2870.2012.02.006. [百度学术]

DLOUHY I, KARUBE K, ENJUANES A, et al. Revised International Prognostic Index and genetic alterations are associated with early failure to R-CHOP in patients with diffuse large B-cell lymphoma [J]. Br J Haematol, 2022, 196(3): 589-598. DOI: 10.1111/bjh.17858. [百度学术]

MIYAWAKI K, KATO K, SUGIO T, et al. A germinal center-associated microenvironmental signature reflects malignant phenotype and outcome of DLBCL [J]. Blood Adv, 2022, 6(7): 2388-2402. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004618. [百度学术]

MISHINA T, OSHIMA-HASEGAWA N, TSUKAMOTO S, et al. Genetic subtype classification using a simplified algorithm and mutational characteristics of diffuse large B-cell lymphoma in a Japanese cohort [J]. Br J Haematol, 2021, 195(5): 731-742. DOI: 10.1111/bjh.17765. [百度学术]

GAO F, TIAN L, SHI H, et al. Genetic landscape of relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma: a systemic review and association analysis with next-generation sequencing [J]. Front Genet, 2021, 12: 677650. DOI: 10.3389/fgene.2021. 677650. [百度学术]

ASSOULINE S. Subcutaneous rituximab-a meaningful advance in care [J]. Lancet Haematol, 2017, 4(6): e248-e249. DOI: 10.1016/S2352-3026(17)30079-0. [百度学术]

TARIQ A, AZIZ M T, MEHMOOD Y, et al. Clinical response to CHOP vs. R-CHOP in adult patients with diffuse large B-cell lymphomas [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2018, 19(5): 1181-1184. DOI: 10.22034/APJCP.2018.19.5.1181. [百度学术]

CORTELAZZO S, TARELLA C, GIANNI A M, et al. Randomized trial comparing R-CHOP versus high-dose sequential chemotherapy in high-risk patients with diffuse large B-cell lymphomas [J]. J Clin Oncol, 2016, 34(33): 4015-4022. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.2980. [百度学术]

ZELENETZ A D, GORDON L I, ABRAMSON J S, et al. NCCN guidelines insights: B-cell lymphomas, version 3.2019 [J]. J Natl Compr Canc Netw, 2019, 17(6): 650-661. DOI: 10.6004/jnccn. 2019.0029. [百度学术]

DAVIES A, CUMMIN T E, BARRANS S, et al. Gene-expression profiling of bortezomib added to standard chemoimmunotherapy for diffuse large B-cell lymphoma (REMoDL-B): an open-label, randomised, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2019, 20(5): 649-662. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30935-5. [百度学术]

DESAI S H, LAPLANT B, MACON W R, et al. Lenalidomide in combination with R-CHOP produces high response rates and progression-free survival in new, untreated diffuse large B-cell lymphoma transformed from follicular lymphoma: results from the phase 2 MC078E study [J]. Blood Cancer J, 2021, 11(9): 160. DOI: 10.1038/s41408-021-00542-z. [百度学术]

TILLY H, MORSCHHAUSER F, SEHN L H, et al. Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma [J]. N Engl J Med, 2022, 386(4): 351-363. DOI: 10.1056/NEJMoa2115304. [百度学术]

NEELAPU S S, DICKINSON M, MUNOZ J, et al. Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy in high-risk large B-cell lymphoma: the phase 2 ZUMA-12 trial [J]. Nat Med, 2022, 28(4): 735-742. DOI: 10.1038/s41591-022-01731-4. [百度学术]

WANG L, LI L R. R-CHOP resistance in diffuse large B-cell lymphoma: biological and molecular mechanisms [J]. Chin Med J, 2020, 134(3): 253-260. DOI: 10.1097/cm9.0000000000001294. [百度学术]

WANG S, WANG L, HU J D, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from a multicenter real-world study in China [J].Cancer Commun (Lond), 2021, 41(3):229-239. DOI: 10.1002/cac2.12126. [百度学术]

MCKERTISH C M, KAYSER V. Advances and limitations of antibody drug conjugates for cancer [J]. Biomedicines, 2021, 9(8): 872. DOI: 10.3390/biomedicines9080872. [百度学术]

DUNLEAVY K. Double-hit lymphoma: optimizing therapy [J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2021, 2021(1): 157-163. DOI: 10.1182/hematology.2021000247. [百度学术]

KAHL B S, HAMADANI M, RADFORD J, et al. A phase Ⅰ study of ADCT-402 (loncastuximab tesirine), a novel pyrrolobenzodiazepine-based antibody-drug conjugate, in relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma [J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(23): 6986-6994. DOI: 10.1158/1078-0432. [百度学术]

CAIMI P F, AI W Y, ALDERUCCIO J P, et al. Loncastuximab tesirine in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial [J]. Lancet Oncol, 2021, 22(6): 790-800. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00139-X. [百度学术]

MASSARO F, PAVONE V, STEFANI P M, et al. Brentuximab vedotin consolidation after autologous stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma: a Fondazione Italiana Linfomi real-life experience [J]. Hematol Oncol, 2022, 40(1): 31-39. DOI: 10.1002/hon.2939. [百度学术]

WARD J P, BERRIEN-ELLIOTT M M, GOMEZ F, et al. Phase 1/dose expansion trial of brentuximab vedotin and lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma [J]. Blood, 2022, 139(13): 1999-2010. DOI: 10.1182/blood.2021011894. [百度学术]

BADRI N, NGAMDU K S, TORABI A, et al. Brentuximab vedotin demonstrates an objective response in a patient with refractory CD30+ primary mediastinal B-cell lymphoma [J]. J Cancer Res Ther, 2020, 16(1): 183-185. DOI: 10.4103/jcrt.JCRT_696_16. [百度学术]

SEGMAN Y, RIBAKOVSKY E, AVIGDOR A, et al. Outcome of relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma patients treated with polatuzumab vedotin-based therapy: real-life experience [J]. Leuk Lymphoma, 2021, 62(1): 118-124. DOI: 10.1080/10428194.2020.1824069. [百度学术]

TERUI Y, RAI S, IZUTSU K, et al. A phase 2 study of polatuzumab vedotin+bendamustine+rituximab in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma [J]. Cancer Sci, 2021, 112(7): 2845-2854. DOI: 10.1111/cas.14937. [百度学术]

HAN Y B, YANG J M, KWON H J, et al. Clinicopathologic and prognostic significance of Bruton’s tyrosine kinase expression in diffuse large B-cell lymphoma [J]. Anticancer Res, 2021, 41(11): 5677-5692. DOI: 10.21873/anticanres.15384. [百度学术]

CALDWELL R, LIU-BUJALSKI L, QIU H, et al. Discovery of a novel series of pyridine and pyrimidine carboxamides as potent and selective covalent inhibitors of BTK [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2018, 28(21): 3419-3424. DOI: 10.1016/j.bmcl. 2018.09.033. [百度学术]

WILSON W H, YOUNG R M, SCHMITZ R, et al. Targeting B cell receptor signaling with ibrutinib in diffuse large B cell lymphoma [J]. Nat Med, 2015, 21(8): 922-926. DOI: 10.1038/nm.3884. [百度学术]

REN L L, LI L, ZHANG L, et al. Ibrutinib in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: a retrospective study [J]. Indian J Hematol Blood Transfus, 2022, 38(1): 42-50. DOI: 10.1007/s12288-021-01433-w. [百度学术]

BARF T, COVEY T, IZUMI R, et al. Acalabrutinib (ACP-196): a covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor with a differentiated selectivity and in vivo potency profile [J]. J Pharmacol Exp Ther, 2017, 363(2): 240-252. DOI: 10.1124/jpet.117.242909. [百度学术]

STRATI P, DE VOS S, RUAN J, et al. Acalabrutinib for treatment of diffuse large B-cell lymphoma: results from a phase Ib study [J]. Haematologica, 2021, 106(10): 2774-2778. DOI: 10.3324/haematol.2021.278654. [百度学术]

ZHANG H W, CHI F Q, QIN K R, et al. Chidamide induces apoptosis in DLBCL cells by suppressing the HDACs/STAT3/Bcl‑2 pathway [J]. Mol Med Rep, 2021, 23(5): 308. DOI: 10.3892/mmr.2021.11947. [百度学术]

BARNES J A, REDD R, FISHER D C, et al. Panobinostat in combination with rituximab in heavily pretreated diffuse large B-cell lymphoma: results of a phase II study [J]. Hematol Oncol, 2018, 36(4): 633-637. DOI: 10.1002/hon.2515. [百度学术]

WANG Y W, XUE H W, SONG W, et al. Chidamide with PEL regimen (prednisone, etoposide, lenalidomide) for elderly or frail patients with relapsed/refractory diffuse large B-Cell lymphoma-results of a single center, retrospective cohort in China [J]. Hematol Oncol, 2022,40(4):617-625. DOI: 10.1002/hon.2979. [百度学术]

SUN Y C, GAO Y, CHEN J F, et al. CREBBP cooperates with the cell cycle machinery to attenuate chidamide sensitivity in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma [J]. Cancer Lett, 2021, 521: 268-280. DOI: 10.1016/j.canlet.2021.09.002. [百度学术]

ZHANG X, DUAN Y T, WANG Y, et al. SAF-248, a novel PI3Kδ‍-selective inhibitor, potently suppresses the growth of diffuse large B-cell lymphoma [J]. Acta Pharmacol Sin, 2022, 43(1): 209-219. DOI: 10.1038/s41401-021-00644-1. [百度学术]

SHIN N, STUBBS M, KOBLISH H, et al. Parsaclisib is a next-generation phosphoinositide 3-kinase δ inhibitor with reduced hepatotoxicity and potent antitumor and immunomodulatory activities in models of B-cell malignancy [J]. J Pharmacol Exp Ther, 2020, 374(1): 211-222. DOI: 10.1124/jpet.120.265538. [百度学术]

COLEMAN M, BELADA D, CASASNOVAS R O, et al. Phase 2 study of parsaclisib (INCB050465), a highly selective, next-generation PI3Kδ inhibitor, in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (CITADEL-202) [J]. Leuk Lymphoma, 2021, 62(2): 368-376. DOI: 10.1080/10428194.2020.1832660. [百度学术]

KIM S, NAM S J, PARK C, et al. High tumoral PD-L1 expression and low PD-1⁺ or CD8⁺ tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of a poor prognosis in primary diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system [J]. Oncoimmunology, 2019, 8(9): e1626653. DOI: 10.1080/2162402x.2019. 1626653. [百度学术]

ARMAND P, RODIG S, MELNICHENKO V, et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma [J]. J Clin Oncol, 2019, 37(34): 3291-3299. DOI: 10.1200/jco.19.01389. [百度学术]

AL-HADIDI S A, CHUANG H H, MIRANDA R N, et al. Programmed cell death-one inhibition therapy in classical Hodgkin lymphoma [J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2021, 21(2): e105-e111. DOI: 10.1016/j.clml.2020.08.031. [百度学术]

ANSELL S M, MINNEMA M C, JOHNSON P, et al. Nivolumab for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma in patients ineligible for or having failed autologous transplantation: a single-arm, phase II study [J]. J Clin Oncol, 2019, 37(6): 481-489. DOI: 10.1200/JCO.18.00766. [百度学术]

BAL S, COSTA L J, SAUTER C, et al. Outcomes of autologous hematopoietic cell transplantation in diffuse large B cell lymphoma refractory to firstline chemoimmunotherapy [J]. Transplant Cell Ther, 2021, 27(1): 55.e1-55.e7. DOI: 10.1016/j.bbmt. 2020.09.004. [百度学术]

JOSEPH J, MA J S, HENNAWY F, et al. Impact of cell of origin classification on survival outcomes after autologous transplantation in relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma [J]. Transplant Cell Ther, 2021, 27(5): 404.e1-404404.e5. DOI: 10.1016/j.jtct.2021.02.009. [百度学术]

GISSELBRECHT C, GLASS B, MOUNIER N, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era [J]. J Clin Oncol, 2010, 28(27): 4184-4190. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.1618. [百度学术]

BENTO L, GUTIÉRREZ A, NOVELLI S, et al. Allogeneic stem cell transplantation as a curative option in relapse/refractory diffuse large B cell lymphoma: Spanish multicenter GETH/GELTAMO study[J]. Bone Marrow Transplant, 2021, 56(8): 1919-1928. DOI: 10.1038/s41409-021-01264-3. [百度学术]

KYRIAKOU C, BOUMENDIL A, FINEL H, et al. The impact of advanced patient age on mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a retrospective study by the European Society for Blood and Marrow Transplantation Lymphoma Working Party [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2019, 25(1): 86-93. DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.08.025. [百度学术]

NEELAPU S S, LOCKE F L, BARTLETT N L, et al. Comparison of 2-year outcomes with CAR T cells (ZUMA-1) vs salvage chemotherapy in refractory large B-cell lymphoma [J]. Blood Adv, 2021, 5(20): 4149-4155. DOI: 10.1182/bloodadvances. 2020003848. [百度学术]

SCHUSTER S J, TAM C S, BORCHMANN P, et al. Long-term clinical outcomes of tisagenlecleucel in patients with relapsed or refractory aggressive B-cell lymphomas (JULIET): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study [J]. Lancet Oncol, 2021, 22(10): 1403-1415. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00375-2. [百度学术]

SALLES G, SPIN P, LIU F F, et al. Indirect treatment comparison of liso-cel vs. salvage chemotherapy in diffuse large B-cell lymphoma: TRANSCEND vs. SCHOLAR-1 [J]. Adv Ther, 2021, 38(6): 3266-3280. DOI: 10.1007/s12325-021-01756-0. [百度学术]

YING Z T, YANG H Y, GUO Y, et al. Relmacabtagene autoleucel (relma-cel) CD19 CAR-T therapy for adults with heavily pretreated relapsed/refractory large B-cell lymphoma in China [J]. Cancer Med, 2021, 10(3): 999-1011. DOI: 10.1002/cam4.3686. [百度学术]

LOCKE F L, MIKLOS D B, JACOBSON C A, et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma [J]. N Engl J Med, 2022, 386(7): 640-654. DOI: 10.1056/nejmoa2116133. [百度学术]

BISHOP M R, DICKINSON M, PURTILL D, et al. Second-line tisagenlecleucel or standard care in aggressive B-cell lymphoma [J]. N Engl J Med, 2022, 386(7): 629-639. DOI: 10.1056/NEJMoa2116596. [百度学术]

WEI G Q, ZHANG Y L, ZHAO H L, et al. CD19/CD22 dual-targeted CAR T-cell therapy for relapsed/refractory aggressive B-cell lymphoma: a safety and efficacy study [J]. Cancer Immunol Res, 2021, 9(9): 1061-1070. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-20-0675. [百度学术]

TONG C, ZHANG Y J, LIU Y, et al. Optimized tandem CD19/CD20 CAR-engineered T cells in refractory/relapsed B-cell lymphoma [J]. Blood, 2020, 136(14): 1632-1644. DOI: 10.1182/blood.2020005278. [百度学术]

DENG W H, CHEN P P, LEI W, et al. CD70-targeting CAR-T cells have potential activity against CD19-negative B-cell Lymphoma [J]. Cancer Commun (Lond), 2021, 41(9): 925-929. DOI: 10.1002/cac2.12201. [百度学术]

LI S, SIRIWON N, ZHANG X Y, et al. Enhanced cancer immunotherapy by chimeric antigen receptor-modified T cells engineered to secrete checkpoint inhibitors [J]. Clin Cancer Res, 2017, 23(22): 6982-6992. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0867. [百度学术]

CHONG E A, MELENHORST J J, LACEY S F, et al. PD-1 blockade modulates chimeric antigen receptor (CAR)‍-modified T cells: refueling the CAR [J]. Blood, 2017, 129(8): 1039-1041. DOI: 10.1182/blood-2016-09-738245. [百度学术]

QIN J S, JOHNSTONE T G, BATUREVYCH A, et al. Antitumor potency of an anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy, lisocabtagene maraleucel in combination with ibrutinib or acalabrutinib [J]. J Immunother, 2020, 43(4): 107-120. DOI: 10.1097/CJI.0000000000000307. [百度学术]

LIU M J, DENG H B, MU J, et al. Ibrutinib improves the efficacy of anti-CD19-CAR T-cell therapy in patients with refractory non-Hodgkin lymphoma [J]. Cancer Sci, 2021, 112(7): 2642-2651. DOI: 10.1111/cas.14915. [百度学术]

我要投稿杂志简介杂志简介二维码

TOP

《肿瘤药学》

《肿瘤药学》编辑部打假维权声明

弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的研究进展★ PDF

摘要

关键词