KRAS突变型肺癌作用机制与治疗策略的最新进展

胡晓庆，张聿达，陈阳倩，向思琦，言欢，秦浩越，黄哲，张星，马宏志，张琳，曾亮，张永昌，杨农; HU Xiaoqing; ZHANG Yuda; CHEN Yangqian; XIANG Siqi; YAN Huan; QIN Haoyue; HUANG Zhe; ZHANG Xing; MA Hongzhi; ZHANG Lin; ZENG Liang; ZHANG Yongchang; YANG Nong

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杨农 ⁶
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1. 中南大学湘雅公共卫生学院流行病与卫生统计系，湖南长沙，410078； 2. 南华大学衡阳医学院湖南省肿瘤医院研究生协作培养基地，湖南衡阳，421001； 3. 吉首大学医学院生物化学与免疫学系医学研究中心，湖南吉首，416000；； 4. 湖南省肿瘤医院头颈放疗二科； 5. 湖南省肿瘤医院胸部放疗一科； 6. 肺胃肠内科，湖南长沙，410013

中图分类号： R734.2

最近更新：2024-01-19

DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2023.06.07

摘要

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，KRAS是肺癌发生基因突变的重要位点。由于KRAS突变亚型中常缺乏药理学药物靶向的口袋，KRAS突变位点一直被认为是“不可成药”的靶点。本文主要概括了KRAS突变型肺癌的作用机制和KRAS成药所面临的困难，并对KRAS突变的治疗策略和耐药机制的最新进展进行阐述。

关键词

KRAS突变; 非小细胞肺癌; 免疫疗法; 靶向治疗; Sotorasib; Adagrasib

前言

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重危害人类的健康^［

1-2］。Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog， KRAS）是引起肺癌发生的重要驱动基因^{［参考文献 3

百度学术}3］。KRAS突变类型包括KRAS^G12D、KRAS^G12C、KRAS^G12V等^{［参考文献 4

百度学术}4］，最常发生于胰腺癌、结直肠癌和肺癌等^{［参考文献 5

百度学术}5］。其中，KRAS^G12C是非小细胞肺癌中最常见的突变^{［参考文献 6

百度学术}6］。尽管人们已经意识到KRAS突变在肿瘤中的重要性，但过去几十年仍未能开发出有效的治疗方法。最新研发的KRAS^G12C抑制剂sotorasib（AMG510）^{［参考文献 7

百度学术}7］和adagrasib（MRTX849）^{［参考文献 8

百度学术}8］在早期临床试验中显示出明显的临床益处，将为KRAS突变患者带来新的希望。本文通过检索相关文献，揭示KRAS突变的作用机制及KRAS突变成药方面所面临的困难^{［参考文献 9

百度学术}9］；通过总结目前KRAS突变晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗进展和在耐药机制方面的探索^{［参考文献 10-11}10-11］，以期给临床治疗带来一些启发。

1 KRAS的作用机制

KRAS基因是RAS基因家族成员之一。在RAS基因家族中，还有NRAS（neuroblastoma-RAS）和HRAS（Harvey-RAS）^［

12-13］。KRAS是一种小鸟苷三磷酸酶，通过将膜生长因子受体与细胞内信号通路和转录因子偶联，在细胞增殖、分化、存活和代谢等生物过程中充当开关^{［参考文献 14-15}14-15］。KRAS突变通常发生在KRAS基因的氨基酸残基12、13或61处，残基12是最常见的突变位点^{［参考文献 16-17}16-17］。KRAS^G12C是NSCLC中最常发生的基因突变之一，可导致KRAS基因氨基酸残基12处的半胱氨酸（C）取代甘氨酸（G）^{［参考文献 18

百度学术}18］。这种改变激活了RAS/MAPK信号通路并维持增殖信号的转导，从而促进肿瘤细胞的生长和扩散^{［参考文献 19

百度学术}19］。

1.1 KRAS的调节功能

KRAS失活与激活状态的转换主要受到两类因子的调节。一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanosine exchange factor， GEF），主要作用是增强KRAS与鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate， GTP）的结合能力，从而促进KRAS的激活^［

20］。KRAS蛋白与GTP结合时处于激活状态，可激活下游信号通路。另一类是GTP酶激活蛋白（GTPase-activating protein， GAP），可促进与KRAS结合的GTP水解为失活状态的鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP），从而起到抑制KRAS活性的作用^{［参考文献 21

百度学术}21］。因此，KRAS常常被视为调节GDP-GTP的开关^{［参考文献 19

百度学术}19］（图1）。

图1 KRAS GTP酶循环

Fig. 1 KRAS GTPase cycle

1.2 KRAS的信号通路

KRAS的上游信号通路主要包括细胞表面受体，在受到外界信号刺激后，通过KRAS传递信号刺激细胞增殖和迁移^［

22］。KRAS突变会破坏鸟嘌呤交换周期，导致KRAS被锁定在活跃的GTP结合状态下，从而激活下游信号通路。涉及KRAS的途径有3种：上游信号通路、KRAS信号通路和下游信号通路^{［参考文献 23

百度学术}23］。

KRAS信号通路的主要作用是通过激活下游信号分子调节细胞增殖、分化和存活。下游途径包括RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、RALGDS-RAL等^［

24］。KRAS信号激活是一个多步骤的复杂过程，主要涉及KRAS翻译后修饰、质膜定位作用、与效应蛋白的相互作用等过程^{［参考文献 25

百度学术}25］。深入研究KRAS转导机制可为靶向治疗的进一步发展奠定基础。致癌基因KRAS的关键下游信号通路包括丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶等，均参与了细胞增殖、代谢、存活、分化、细胞周期进程的调节^{［参考文献 26

百度学术}26］。

2 靶向KRAS成药的困难

长久以来，靶向KRAS的治疗一直受到KRAS结构和生化特征的阻碍，促使人们普遍认为KRAS蛋白是不可靶向的^［

27］。虽然KRAS基因上的致癌突变已经十分清楚，但是直接针对KRAS基因的靶向药物研发一直面临巨大挑战^{［参考文献 19

百度学术}19］。一方面，KRAS蛋白是一种近乎球形的结构，没有明显的结合位点，很难合成能靶向结合其位点并抑制其活性的化合物^{［参考文献 28-29}28-29］，KRAS靶点也因此成为抗肿瘤药物研发领域“不可成药”靶点的代名词；另一方面，蛋白激酶与ATP的亲和力较弱，但KRAS与GTP或GDP的结合力非常强，所以细胞内GDP与GTP的浓度较与KRAS结合所需浓度更高，这也是KRAS很难成药的重要因素^{［参考文献 30

百度学术}30］。近年，在KRAS^G12C的效应开关Ⅱ区发现了一个新的口袋，使得开发KRAS抑制剂成为可能，例如sotorasib，这也是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准的第一个针对肺癌靶向KRAS^G12C的药物^{［参考文献 31

百度学术}31］。

3 KRAS治疗的发展

近年来，研究者一直在尝试开发针对KRAS突变的药物，并已探索了各种策略，包括干扰KRAS蛋白本身、改变其在细胞膜上的位置、阻断其与其他蛋白质的相互作用等，但很少有方法能够在临床试验中取得成功^［

32］。长期以来，针对KRAS突变首选的含铂化疗方案疗效也并不理想^{［参考文献 33-34}33-34］。然而，免疫治疗和靶向治疗的研究进展似乎给患者带来了新希望^{［参考文献 35

百度学术}35］。

3.1 免疫治疗

免疫治疗是NSCLC的一种新兴疗法，可通过激活患者的免疫系统抑制肿瘤生长^［

36］。研究表明，激活KRAS信号通路可上调PD-L1表达^{［参考文献 37

百度学术}37］。具有KRAS突变的肿瘤往往含有较高的肿瘤突变负荷（tumor mutation burden， TMB）^{［参考文献 38

百度学术}38］和较多的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes， TIL）^{［参考文献 39

百度学术}39］，表明KRAS突变通常与炎症性肿瘤微环境和肿瘤免疫原性相关，为免疫疗法提供了理论依据^{［参考文献 40-41}40-41］。在一项一线单药免疫治疗的研究（KEYNOTE-042）中，与化疗相比，帕博利珠单抗单药显著延长了KRAS突变患者的无进展生存期（progression-free survival， PFS）（12个月vs. 6个月），且KRAS^G12C突变患者似乎有着更好的疗效（15个月vs. 6个月）^{［参考文献 42

百度学术}42］。在CheckMate 057研究中，KRAS突变亚群（n=62）是纳武利尤单抗获得最大总生存期（overall survival， OS）益处的分子亚群之一（HR=0.52， 95% CI： 0.29~0.95）^{［参考文献 43

百度学术}43］。Impower150试验回顾性分析了存在合并突变的患者的疗效，结果显示，虽然KRAS合并STK11和/或KEAP1突变的人群生存数据更差，且可以预测免疫检查点抑制剂的原发性耐药，但阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）方案可使其在OS和PFS方面获益^{［参考文献 44

百度学术}44］。KRAS突变NSCLC患者的免疫治疗之路仍有很多未解之谜，需要更多临床试验进行验证。

3.2 靶向治疗

近年来，KRAS的直接靶向药物取得了极大进展，特别是KRAS^G12C抑制剂如AMG510和MRTX849，已在临床试验中取得了令人鼓舞的结果（表1）^［

12］。

表1 KRAS靶向药物的临床试验及进展

Tab. 1 Clinical trials and progress of KRAS-targeted drugs

药物	临床试验编号	例数	ORR/%	DCR/%	中位PFS/月	中位OS/月	不良反应
AMG-510	NCT03600883	174	41	83.70	6.3	12.5	腹痛、腹泻、恶心、呕吐、肝功能检测异常
MRTX849	NCT03785249	112	43	79.50	6.6	12.6	腹痛、腹泻、恶心、肌肉骨骼疼痛、肝毒性
LY3537982	NCT04956640	75	38	88	NA	NA	NA
JNJ-74699157	NCT04006301	10	NA	NA	NA	NA	骨骼肌肉毒性
D-1553	NCT04585035	74	40.50	91.90	8.2	NA	腹痛、腹泻、恶心、呕吐
GDC 6036	NCT04449874	135	37	NA	NA	NA	恶心、呕吐、腹泻、转氨酶升高

注： NA指没有相关数据。

Note： NA meant the related data was not available.

sotorasib是一种专门针对KRAS^G12C的不可逆口服小分子抑制剂^［

12］，可与诱导型S-IIP中的Cys12特异性结合，并将KRAS^G12C蛋白锁定在非活性状态，干扰GDP与KRAS^G12C蛋白的解离，从而抑制KRAS的信号转导^{［参考文献 29

百度学术}29］，还可与KRAS上的His95凹槽高效结合^{［参考文献 12

百度学术}12］。一项Ⅰ/Ⅱ期KRAS^G12C实体瘤临床试验（CodeBreaK 100）结果显示，在124例基线具有可测量病灶的患者中，客观缓解率为37.8%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月，未观察到无法耐受的毒副作用，凸显了sotorasib治疗的长期生存获益优势；基于其分子分型的亚组分析显示，无论肿瘤突变负荷高低及是否存在共突变（TP53、STK11、KEAP1），均可观察到肿瘤缓解^{［参考文献 45

百度学术}45］。目前，一项验证性Ⅲ期临床试验（NCT04303780， CodeBreaK 200）正在进行中，以评估sotorasib用于转移性NSCLC二线治疗的疗效。初步研究结果显示，与二线标准疗法多西他赛相比，sotorasib显著改善了患者的PFS和OS，同时在安全性方面显示出一定的优势^{［参考文献 46

百度学术}46］。基于以上结果，sotorasib成为第一个被FDA批准用于晚期NSCLC KRAS^G12C突变的靶向治疗药物^{［参考文献 47

百度学术}47］。然而，根据最新报道^{［参考文献 48

百度学术}48］，FDA肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee， ODAC）针对sotorasib的Ⅲ期临床试验CodeBreaK 200进行了一场论证会议，专家组最终以2票赞同、10票反对的结果，认为主要研究终点（盲态独立中心评估的PFS）无法被可靠地解释。因此，是否自动撤回加速批准仍然存在疑问。

adagrasib（MRTX849）同样是一种口服小分子共价KRAS抑制剂。Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1研究已初步证明了adagrasib对晚期NSCLC的疗效，中位PFS为11.1个月^［

49］。一项已注册的Ⅱ期临床试验评估了adagrasib对标准治疗失败的KRAS^G12C突变NSCLC患者的疗效，在112例基线具有可测量病灶的患者中，客观缓解率为42.9%，中位缓解持续时间为 8.5 个月，中位PFS为6.5个月。在33例既往接受过治疗的中枢神经系统转移患者中，颅内病变的客观缓解率为33.3%^{［参考文献 50

百度学术}50］。目前正在进行Ⅲ期临床试验，评估adagrasib与多西他赛在晚期转移性NSCLC中的疗效。

Genetech公司研发的divarasib（GDC-6036）是一种相较于sotorasib和adagrasib而言具有高效力（高达5~20倍）和高选择性（高达50倍）的KRAS^G12C抑制剂，能不可逆转地将蛋白锁定为非活性状态，进而关闭其致癌信号转导。Ⅰ期临床研究数据表明，与现有的KRAS^G12C抑制剂相比，divarasib似乎能在NSCLC或结直肠癌患者中显示出更强的应答和更长的PFS，尤其在NSCLC中能达到53.4%的确认缓解率，并且多数不良事件严重程度较低，安全性更好^［

51］。

AMG510和MRTX849将为KRAS^G12C突变患者的治疗带来希望，但G12C突变仅占KRAS突变的一小部分^［

28］，因此下一步的研究将是开发靶向所有其它KRAS突变体的有效疗法^{［参考文献 26

百度学术}26］。由于其他突变体中并没有半胱氨酸，因此开发共价KRAS^G12C抑制剂的策略并不见得可用于靶向其它KRAS突变体^{［参考文献 29

百度学术}29］。尽管sotorasib和adagrasib在KRAS^G12C突变肿瘤患者中显示出有希望的活性，但疾病进展往往是不可避免的。因此，KRAS获得性耐药的机制也需要进行深入研究^{［参考文献 29

百度学术}29， 52］。

4 KRAS-G12C靶向治疗耐药性

尽管上述KRAS突变抑制剂显示了明显的治疗效果，但在临床使用中仍会出现耐药现象^［

29］。临床前研究暗示了多种可能的耐药机制，包括先天性、后天性和适应性耐药反应，可降低KRAS^G12C抑制剂的治疗效果^{［参考文献 53

百度学术}53］。临床治疗中，KRAS二次突变会干扰药物与KRAS结合，导致获得性耐药^{［参考文献 29

百度学术}29］。此外，旁路代谢途径反馈性激活也是导致耐药的重要原因。因此，临床亟需开发出有效的联合治疗方案^{［参考文献 5

百度学术}5］，以充分对抗在使用sotorasib和adagrasib治疗期间出现的获得性耐药^{［参考文献 54

百度学术}54］。

5 讨论

近十年来，靶向治疗和免疫治疗药物的快速发展使得晚期NSCLC的治疗进入精准治疗时代^［

55］，无论是有突变位点还是无突变位点的晚期NSCLC患者，生存时间和生活质量都得到显著改善，但治疗方面仍有许多困难^{［参考文献 56

百度学术}56］。KRAS基因最早被发现，但其研究进程却相当缓慢^{［参考文献 20

百度学术}20］。长期以来，由于KRAS突变自身缺乏药物结合位点，因此被认为是“不可成药”靶点^{［参考文献 15

百度学术}15］。经过数十年的研究和尝试，采用化疗、化疗联合抗血管生成以及小分子多靶点药物，仍未能取得令人满意的治疗效果^{［参考文献 57

百度学术}57］，直到免疫疗法和靶向KRAS抑制剂出现，晚期NSCLC患者的疗效才开始出现改善。

sotorasib是第一个进入临床试验的KRAS抑制剂，目前已获FDA批准上市，为KRAS^G12C突变NSCLC患者提供了一种新的治疗方案^［

47］。一项探究sotorasib对KRAS^G12C突变NSCLC患者的疗效研究发现，sotorasib治疗组的ORR达到41%^{［参考文献 46

百度学术}46］。adagrasib是另外一种KRAS抑制剂，也被批准用于治疗KRAS^G12C突变NSCLC患者^{［参考文献 50

百度学术}50］。KRYSTAL-1临床研究评价了adagrasib对KRAS^G12C突变NSCLC患者的治疗效果及安全性，112例基线有可测量病灶的患者客观缓解率达到了42.9%^{［参考文献 49

百度学术}49］。上述两种药物均在相似的患者亚群中进行了评估，在毒性方面表现出显著差异，经sotorasib治疗的患者所有级别相关不良事件的发生率均显著低于adagrasib。adagrasib相关的KRYSTAL-1研究报告了2例5级治疗相关不良事件，而使用sotorasib治疗的患者未发生相关不良事件^{［参考文献 5

百度学术}5］，导致二者产生毒性差异的原因值得进一步探究。

sotorasib和adagrasib这两个靶向药物的问世，开创了靶向KRAS的新时代，给无数KRAS突变患者带来了福音。然而有部分数据表明，这些药物远未达到治愈效果，这是因为单药治疗几乎都会产生耐药性^［

59］。因此，无论是先天性耐药还是后天性耐药，都会使这些新药的效果降低甚至无效。所以临床治疗需要个体化，并合理地进行组合治疗^{［参考文献 30

百度学术}30］。KRAS抑制剂与免疫抑制剂相结合可能是一种合理的策略。目前已有研究探讨了KRAS突变肿瘤细胞的内源性免疫应答反应，识别出了CD8⁺ TIL与MHC Ⅰ类分子呈递的新表位T细胞受体，这些新表位主要来源于KRAS^G12D分子，这也为免疫治疗的发展提供了新的治疗策略。2023年，研究者公布了一项LY3537982治疗KRAS^G12C突变晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床研究（NCT04956640）结果^［60，LY3537982联合帕博利珠单抗或西妥昔单抗显示了较好的初步效果和安全性。治疗性癌症疫苗是靶向KRAS突变肿瘤的另一种方法，已开发的mRNA抗原疫苗mRNA-5671/V941已进入Ⅰ期临床试验^{［参考文献 30

百度学术}30］。

尽管KRAS突变晚期NSCLC的治疗方法和疗效已经有明显改善，但仍有许多问题未解决，例如耐药机制、药物毒性^［

61-62］，以及治疗策略的优化等。未来要不断开发新的治疗方法，为KRAS突变患者带来更多福音。

参考文献

LIU S Y M, ZHENG M M, PAN Y, et al. Emerging evidence and treatment paradigm of non-small cell lung cancer [J]. J Hematol Oncol, 2023, 16(1): 40. DOI: 10.1186/s13045-023-01436-2. [百度学术]

SIEGEL R L, MILLER K D, FUCHS H E, et al. Cancer statistics, 2021 [J]. CA A Cancer J Clinicians, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654. [百度学术]

GIMPLE R C, WANG X X. RAS: striking at the core of the oncogenic circuitry [J]. Front Oncol, 2019, 9: 965. DOI: 10.3389/fonc.2019.00965. [百度学术]

NEGRI F, BOTTARELLI L, DE’ANGELIS G L, et al. KRAS: a druggable target in colon cancer patients [J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(8): 4120. DOI: 10.3390/ijms23084120. [百度学术]

CEDDIA S, LANDI L, CAPPUZZO F. KRAS-mutant non-small-cell lung cancer: from past efforts to future challenges [J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(16): 9391. DOI: 10.3390/ijms23169391. [百度学术]

NAGASAKA M, LI Y W, SUKARI A, et al. KRAS^G12C Game of Thrones, which direct KRAS inhibitor will claim the iron throne? [J]. Cancer Treat Rev, 2020, 84: 101974. DOI: 10.1016/j.ctrv.2020.101974. [百度学术]

CANON J, REX K, SAIKI A Y, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity [J]. Nature, 2019, 575(7781): 217-223. DOI: 10.1038/s41586-019-1694-1. [百度学术]

SKOULIDIS F, LI B T, DY G K, et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation [J]. N Engl J Med, 2021, 384(25): 2371-2381. DOI: 10.1056/NEJMoa2103695. [百度学术]

PANG Z, RAUDONIS R, GLICK B R, et al. Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa: mechanisms and alternative therapeutic strategies [J]. Biotechnol Adv, 2019, 37(1): 177-192. DOI: 10.1016/j.biotechadv.2018.11.013. [百度学术]

HALLIN J, ENGSTROM L D, HARGIS L, et al. The KRAS^G12C inhibitor MRTX849 provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS-mutant cancers in mouse models and patients [J]. Cancer Discov, 2020, 10(1): 54-71. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-1167. [百度学术]

SKOULIDIS F, BYERS L A, DIAO L X, et al. Co-occurring genomic alterations define major subsets of KRAS-mutant lung adenocarcinoma with distinct biology, immune profiles, and therapeutic vulnerabilities [J]. Cancer Discov, 2015, 5(8): 860-877. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-14-1236. [百度学术]

HUANG L M, GUO Z X, WANG F, et al. KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer [J]. Signal Transduct Target Ther, 2021, 6(1): 386. DOI: 10.1038/s41392-021-00780-4. [百度学术]

SIMANSHU D K, NISSLEY D V, MCCORMICK F. RAS proteins and their regulators in human disease [J]. Cell, 2017, 170(1): 17-33. DOI: 10.1016/j.cell.2017.06.009. [百度学术]

COX A D, FESIK S W, KIMMELMAN A C, et al. Drugging the undruggable RAS: mission possible? [J]. Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(11): 828-851. DOI: 10.1038/nrd4389. [百度学术]

UPRETY D, ADJEI A A. KRAS: from undruggable to a druggable cancer target [J]. Cancer Treat Rev, 2020, 89: 102070. DOI: 10.1016/j.ctrv.2020.102070. [百度学术]

PRIOR I A, LEWIS P D, MATTOS C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer [J]. Cancer Res, 2012, 72(10): 2457-2467. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2612. [百度学术]

DIENSTMANN R, CONNOR K, BYRNE A T, et al. Precision therapy in RAS mutant colorectal cancer [J]. Gastroenterology, 2020, 158(4): 806-811. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.12.051. [百度学术]

FERRER I, ZUGAZAGOITIA J, HERBERTZ S, et al. KRAS-Mutant non-small cell lung cancer: from biology to therapy [J]. Lung Cancer, 2018, 124: 53-64. DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.07.013. [百度学术]

TANG D L, KROEMER G, KANG R. Oncogenic KRAS blockade therapy: renewed enthusiasm and persistent challenges [J]. Mol Cancer, 2021, 20(1): 128. DOI: 10.1186/s12943-021-01422-7. [百度学术]

ROMÁN M, BARAIBAR I, LÓPEZ I, et al. KRAS oncogene in non-small cell lung cancer: clinical perspectives on the treatment of an old target [J]. Mol Cancer, 2018, 17(1): 33. DOI: 10.1186/s12943-018-0789-x. [百度学术]

FRIEDLAENDER A, DRILON A, WEISS G J, et al. KRAS as a druggable target in NSCLC: rising like a phoenix after decades of development failures [J]. Cancer Treat Rev, 2020, 85: 101978. DOI: 10.1016/j.ctrv.2020.101978. [百度学术]

PATRICELLI M P, JANES M R, LI L S, et al. Selective inhibition of oncogenic KRAS output with small molecules targeting the inactive state [J]. Cancer Discov, 2016, 6(3): 316-329. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-15-1105. [百度学术]

LIU P Y, WANG Y J, LI X. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy [J]. Acta Pharm Sin B, 2019, 9(5): 871-879. DOI: 10.1016/j.apsb.2019.03.002. [百度学术]

SCHEFFLER M, IHLE M A, HEIN R, et al. K-ras mutation subtypes in NSCLC and associated co-occuring mutations in other oncogenic pathways [J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(4): 606-616. DOI: 10.1016/j.jtho.2018.12.013. [百度学术]

OSTREM J M, PETERS U, SOS M L, et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions [J]. Nature, 2013, 503(7477): 548-551. DOI: 10.1038/nature12796. [百度学术]

RECK M, CARBONE D P, GARASSINO M, et al. Targeting KRAS in non-small-cell lung cancer: recent progress and new approaches [J]. Ann Oncol, 2021, 32(9): 1101-1110. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.06.001. [百度学术]

URAS I Z, MOLL H P, CASANOVA E. Targeting KRAS mutant non-small-cell lung cancer: past, present and future [J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(12): 4325. DOI: 10.3390/ijms 21124325. [百度学术]

KOGA T, SUDA K, FUJINO T, et al. KRAS secondary mutations that confer acquired resistance to KRAS G12C inhibitors, sotorasib and adagrasib, and overcoming strategies: insights from in vitro experiments [J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(8): 1321-1332. DOI: 10.1016/j.jtho.2021.04.015. [百度学术]

AWAD M M, LIU S W, RYBKIN I I, et al. Acquired resistance to KRAS^G12C inhibition in cancer [J]. N Engl J Med, 2021, 384(25): 2382-2393. DOI: 10.1056/nejmoa2105281. [百度学术]

PUNEKAR S R, VELCHETI V, NEEL B G, et al. The Current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19(10): 637-655. DOI: 10.1038/s41571-022-00671-9. [百度学术]

THEIN K Z, BITER A B, HONG D S. Therapeutics targeting mutant KRAS [J]. Annu Rev Med, 2021, 72: 349-364. DOI: 10.1146/annurev-med-080819-033145. [百度学术]

CHRISTENSEN J G, OLSON P, BRIERE T, et al. Targeting KRAS^G12C-mutant cancer with a mutation-specific inhibitor [J]. J Intern Med, 2020, 288(2): 183-191. DOI: 10.1111/joim.13057. [百度学术]

MELLEMA W W, MASEN-POOS L, SMIT E F, et al. Comparison of clinical outcome after first-line platinum-based chemotherapy in different types of KRAS mutated advanced non-small-cell lung cancer [J]. Lung Cancer, 2015, 90(2): 249-254. DOI: 10.1016/j.lungcan.2015.09.012. [百度学术]

HAMES M L, CHEN H D, IAMS W, et al. Correlation between KRAS mutation status and response to chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer [J]. Lung Cancer, 2016, 92: 29-34. DOI: 10.1016/j.lungcan.2015.11.004. [百度学术]

ALEXANDER M, KIM S Y, CHENG H Y. Update 2020: management of non-small cell lung cancer [J]. Lung, 2020, 198(6): 897-907. DOI: 10.1007/s00408-020-00407-5. [百度学术]

RUIZ-CORDERO R, DEVINE W P. Targeted therapy and checkpoint immunotherapy in lung cancer [J]. Surg Pathol Clin, 2020, 13(1): 17-33. DOI: 10.1016/j.path.2019.11.002. [百度学术]

LINDSAY C R, GARASSINO M C, NADAL E, et al. On target: rational approaches to KRAS inhibition for treatment of non-small cell lung carcinoma [J]. Lung Cancer, 2021, 160: 152-165. DOI: 10.1016/j.lungcan.2021.07.005. [百度学术]

SALEM M E, EL-REFAI S M, SHA W, et al. Landscape of KRAS^G12C, associated genomic alterations, and interrelation with immuno-oncology biomarkers in KRAS-mutated cancers[J]. JCO Precis Oncol, 2022, 6: e2100245. DOI: 10.1200/PO.21.00245. [百度学术]

TOKI M I, MANI N, SMITHY J W, et al. Immune marker profiling and programmed death ligand 1 expression across NSCLC mutations [J]. J Thorac Oncol, 2018, 13(12): 1884-1896. DOI: 10.1016/j.jtho.2018.09.012. [百度学术]

DONG Z Y, ZHONG W Z, ZHANG X C, et al. Potential predictive value of TP53 and KRAS mutation status for response to PD-1 blockade immunotherapy in lung adenocarcinoma [J]. Clin Cancer Res, 2017, 23(12): 3012-3024. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2554. [百度学术]

LIU C M, ZHENG S F, JIN R S, et al. The superior efficacy of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in KRAS-mutant non-small cell lung cancer that correlates with an inflammatory phenotype and increased immunogenicity [J]. Cancer Lett, 2020, 470: 95-105. DOI: 10.1016/j.canlet.2019.10.027. [百度学术]

MOK T S K, LOPES G, CHO B C, et al. Associations of tissue tumor mutational burden and mutational status with clinical outcomes in KEYNOTE-042: pembrolizumab versus chemotherapy for advanced PD-L1-positive NSCLC [J]. Ann Oncol, 2023, 34: 377-388. DOI: 10.1016/j.annonc.2023.01.011. [百度学术]

BORGHAEI H, PAZ-ARES L, HORN L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2015, 373: 1627-1639. DOI: 10.1056/NEJMoa1507643. [百度学术]

SOCINSKI M A, NISHIO M, JOTTE R M, et al. Impower150 final overall survival analyses for atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in first-line metastatic nonsquamous NSCLC [J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(11): 1909-1924. DOI: 10.1016/j.jtho.2021.07.009. [百度学术]

HONG D S, FAKIH M G, STRICKLER J H, et al. KRAS^G12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors [J]. N Engl J Med, 2020, 383(13): 1207-1217. DOI: 10.1056/nejmoa1917239. [百度学术]

ZHANG S S, LEE A, NAGASAKA M. CodeBreaK 200: sotorasib has not broken the KRAS^G12CEnigma code [J]. Lung Cancer, 2023, 14: 27-30. DOI: 10.2147/LCTT.S403461. [百度学术]

NAKAJIMA E C, DREZNER N, LI X X, et al. FDA approval summary: sotorasib for KRAS^G12C-mutated metastatic NSCLC [J]. Clin Cancer Res, 2022, 28(8): 1482-1486. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3074. [百度学术]

DE LANGEN A J, JOHNSON M L, MAZIERES J, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS(G12C) mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet, 2023, 401: 733-746. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00221-0. [百度学术]

OU S H I, JÄNNE P A, LEAL T A, et al. First-in-human phase I/IB dose-finding study of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced KRAS^G12C solid tumors (KRYSTAL-1) [J]. J Clin Oncol, 2022, 40(23): 2530-2538. DOI: 10.1200/JCO.21.02752. [百度学术]

JÄNNE P A, RIELY G J, GADGEEL S M, et al. Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRAS^G12Cmutation [J]. N Engl J Med, 2022, 387(2): 120-131. DOI: 10.1056/nejmoa2204619. [百度学术]

SACHER A, LORUSSO P, PATEL M R, et al. Single-agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS^G12C mutation [J]. N Engl J Med, 2023, 389(8): 710-721. DOI: 10.1056/NEJMoa2303810. [百度学术]

Multiple mechanisms underlie the acquired resistance to KRAS^G12C inhibition [J]. Cancer Discov, 2022, 12(3): OF7. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-RW2022-010. [百度学术]

XUE J Y, ZHAO Y L, ARONOWITZ J, et al. Rapid non-uniform adaptation to conformation-specific KRAS^G12C inhibition [J]. Nature, 2020, 577(7790): 421-425. DOI: 10.1038/s41586-019-1884-x. [百度学术]

BROWN W S, MCDONALD P C, NEMIROVSKY O, et al. Overcoming adaptive resistance to KRAS and MEK inhibitors by co-targeting mTORC1/2 complexes in pancreatic cancer [J]. Cell Rep Med, 2020, 1(8): 100131. DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100131. [百度学术]

WANG M N, HERBST R S, BOSHOFF C. Toward personalized treatment approaches for non-small-cell lung cancer [J]. Nat Med, 2021, 27(8): 1345-1356. DOI: 10.1038/s41591-021-01450-2. [百度学术]

KNETKI-WRÓBLEWSKA M, TABOR S, PŁUŻAŃSKI A, et al. Efficacy of immunotherapy in second-line treatment of KRAS-mutated patients with non-small-cell lung cancer-data from daily practice [J]. Curr Oncol, 2022, 30(1): 462-475. DOI: 10.3390/curroncol30010037. [百度学术]

HIRSCH F R, SCAGLIOTTI G V, MULSHINE J L, et al. Lung cancer: current therapies and new targeted treatments [J]. Lancet, 2017, 389(10066): 299-311. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)30958-8. [百度学术]

TAN A C, TAN D S W. Targeted therapies for lung cancer patients with oncogenic driver molecular alterations [J]. J Clin Oncol, 2022, 40(6): 611-625. DOI: 10.1200/JCO.21.01626. [百度学术]

ZHU C X, GUAN X Q, ZHANG X N, et al. Targeting KRAS mutant cancers: from druggable therapy to drug resistance [J]. Mol Cancer, 2022, 21(1): 159. DOI: 10.1186/s12943-022-01629-2. [百度学术]

MURCIANO-GOROFF YR, HEIST RS, KUBOKI Y, et al. A first-in-human phase 1 study of LY3537982, a highly selective and potent KRAS G12C inhibitor in patients with KRAS G12C-mutant advanced solid tumors [J]. Cancer Res, 2023, 83（suppl 8）: CT028. DOI: 10.1158/1538-7445.AM2023-CT028. [百度学术]

WAINBERG Z A, ALSINA M, SOARES H P, et al. A multi-arm phase I study of the PI3K/mTOR inhibitors PF-04691502 and gedatolisib (PF-05212384) plus irinotecan or the MEK inhibitor PD-0325901 in advanced cancer [J]. Target Oncol, 2017, 12(6): 775-785. DOI: 10.1007/s11523-017-0530-5. [百度学术]

GRILLEY-OLSON J E, BEDARD P L, FASOLO A, et al. A phase Ib dose-escalation study of the MEK inhibitor trametinib in combination with the PI3K/mTOR inhibitor GSK2126458 in patients with advanced solid tumors [J]. Invest New Drugs, 2016, 34(6): 740-749. DOI: 10.1007/s10637-016-0377-0. [百度学术]

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