(续前)
在25种通过AA审批的药物适应证中,24种(96%)是基于响应率(response rate, RR)(或响应持续时间)获批的,其余1种(4%)是基于无进展生存期(progression-free survival, PFS)获批的。几乎所有通过AA审批的药物适应证在审批的时候均采用“替代终点”(即不等到真正的终点事件发生,而是选取某个事件来代替终点)来审核药物的疗效,传统的审核流程也越来越多地采用这种方式。
在58种通过TA审批的药物适应证中,有28种(48%)是基于任一改善的生存期延长指标或患者的终点指标(end-point)获批的,其中基于总生存期(overall survival, OS)延长获批的有25种(48%),基于生活质量获批的有3种(8%);其余30种(52%)是基于替代终点获批的,其中基于PFS或无病生存期(disease-free survival, DFS)获批的有23种(40%),基于RR获批的有7种(12%)。实际上,这30种药物适应证基本是按AA途径批准的,表明近年来几乎所有的AA审批都采用“替代终点”来审核药物疗效,而传统的审核流程也越来越多地采用这种方式。因此,药物诞生速度越来越快,品种越来越多,那么对审批效率的需求也相应提速。也就是说,抗癌药物的审批方式在改进,对新药的发展起到了加速上市的作用。从上市产品的疗效来看,这些加速审批的新药疗效引起了研究者们的质疑。
俄勒冈健康与科学大学Knight癌症研究所肿瘤学家Mailankody和Prasad博
有研究
Kim和Prasa
Kim和Prasad对这些审批药物适应证进行的评估分析中,3级分析系统占了很大的权重份额。这三个等级分别是:3级,也就是最低一级,没有临床数据,只有生物拟真,他们在分析中认为这一级别非常不靠谱,因为仅仅通过这一级别分析的药物在临床上使用的效果与其上报的效果差距不小;2级和1级都要求有临床数据,但是相对于2级只要求临床结果,1级则要求有关于替代终点和临床生存率提高的、大型的、多样本的随机对照试验。因此不难看出,1级分析才是最能严谨地体现替代终点和临床生存率关系
图 7 使用替代终点通过AA审批和TA审批上市的药物的疗效比较
Fig. 7 Comparison of the efficacy of the drugs approved via AA and TA with the “surrogate endpoints”
研究者发现,使用“替代终点”进行审核的55种适应证中,有25种是通过加速审批,30种是通过传统审
2015年2月4日世界癌症日,世界卫生组织发布研究报告,警告未来将出现癌症病例大爆发的情况,呼吁民众调整生活方式,必须考虑限制酒精和糖分的摄入,以及戒烟。这份《世界癌症报告》预测全球癌症病例将呈现迅猛的增长态势,以2012年数据为主,当年有1 400万人被诊断患癌,全球每年有420万人死于癌症,致死率居前3名的是肺癌、肝癌、胃癌。报告预测,2025年全球每年患癌病例将增至1 900万,2030年将增至2 200万,2035年将可能增至2 400万。
2012年我国癌症发病人数为306.5万,约占全球癌症发病人数的五分之一;癌症死亡人数为220.5万,约占全球癌症死亡人数的四分之一。根据国际癌症研究署预测,如不采取有效措施,2030年我国癌症发病数和死亡数将分别上升至500万人和350万人,发病率与世界水平接近,但死亡率高于世界水平。癌症死亡率居高不下的一个重要原因在于我国癌症患者发现时较多处于中晚期。美国近些年来的癌症发病率有所下降,5年生存率为60%~70%,而我国肿瘤患者5年生存率仅30%左右,且“穷癌”“富癌”并存,防控难度大。生活条件改善了,为何癌症发病不减反增?与国外相比,我国现在处于癌谱的转型期,发展中国家的“穷癌”依然高发,但逐渐往发达国家的“富癌”谱转变,出现发展中国家癌谱和发达国家癌谱并存的局面,例如,与环境、生活方式有关的肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌的死亡率呈明显上升趋势。《2012中国肿瘤登记年报》显示,全国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病率居第一位的是肺癌,其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌;死亡率居第一位的是肺癌,其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。
面对我国癌症发病率与世界水平接近和死亡率高于世界水平的形势,考虑到我国使用的药物99%来源于欧美国家的现状,有必要弄清我国人群与外国人群中特异的基因型分布以及我国人群中某种基因型特殊比例的差异,保证我国人群的用药安全性和有效性。在大数据时代,如何管理患者信息载体和信息源,又如何掌握患者的基因信息,如何将生物信息学与早期临床前研究结合,均存在许多问题需要解决。另外,临床前药物研究所使用的动物实验模型或疾病模型不能发现我国人群中特异的基因型分布以及某种基因型特殊比例之间的关系,因此更加需要分析“穷癌”“富癌”并存的防控难度。此外,改善环境和更新生活观念对于预防癌症的发生也十分重要。民众要学会了解癌症、减少多种致癌危险因素暴露、更早地诊断,以保证得到较好的治疗。
全球上市的单克隆抗体药物中,其适应证主要集中于肿瘤。国外市场上,人源和全人源化单克隆抗体药品约占90%;国内企业虽有多个抗体药物在研,但真正实现产业化的并不多。从发展来看,由于新的可用于疾病治疗的化合物研发越来越难,单抗替换比例就越来越大,但其费用高,以平均每疗程12万元计算(参考乳腺癌治疗用药美罗华计算)。耐药性是癌细胞耐受的常见方式,也是癌症治疗失败的主要原因,其形成机制十分复杂,特别是多药耐药更加难以克服。耐药性主要有两种类型:一是内在性多药耐药,是指肿瘤细胞固有的对化疗药物不敏感;二是获得性多药耐药,是指肿瘤细胞开始对药物敏感,但经过几个疗程后,不但对该药产生耐药,而且对结构和作用机制不同的药物也产生耐药。因此,耐药性是当前肿瘤治疗中亟待解决的问题。
2015年,全球已经有20多个“替尼”类药物(酪氨酸激酶抑制剂)获批,而处于Ⅲ期临床试验阶段的此类药物还有20多个。近10多年来,“替尼”类药物一直是药物研发的热点,在肿瘤治疗中占有重要地位。截至2015年6月底,国内获批上市的“替尼”类药物共有11个,包括伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、埃克替尼(icotinib)、克唑替尼(crizotinib)、阿帕替尼(apatinib)和阿昔替尼(axitinib)。从作用机制和靶点来看,这些药物大多靶点单一,易产生耐药性。
我国引进这些药物时,在国内进行过多少认证性的临床试验?中国人群的适应证与国外有何不同?安全性、有效性和耐药性有何不同?如何降低耐药性、利用精准治疗思维提高一个新药的疗效,达到提高治疗金标准、延长生存期和改善生活质量的目的,还需要进行大量基础和临床研究。
Townsend和Arron发表了一篇关于新药研发成功率的述
文章描述了生物标志物的分类,可以分为预测性生物标志物、药效动力学生物标志物、预后生物标志物以及代理性生物标志物(predictive, pharmacodynamic, prognostic and surrogate biomarkers)。预测性生物标志物可以用于提前鉴定对治疗有效的患者,进而找到准确的临床试验人群。药效动力学生物标志物结合药代动力学可以确证靶标与疾病的关系,同时可以指导剂量的选择。预后生物标志物与预后的疾病关联性很强,但是可能距离靶标通路有一定距离,可用于监测预后,也可以反过来选择参与临床试验的患者。代理性生物标志物可以作为暂时性的或者早期概念验证(proof of concept),也可以反映给药之后的药效动力学变化。
文章最后总结了这些标志物的临床应用。药效动力学生物标志物可以准确告诉我们候选分子是否有效地结合了靶标,预测性生物标志物可以精准选择患者,这样药物开发的成功率会有明显提高。特别是对一些复杂的疾病,可能多种信号通路都与疾病发生相关,但是不能确定哪些或者哪个是主要的,评估药物作用后药效动力学生物标志物的情况可以帮助我们分清主次,甚至发现一些新的关键性的靶标通路。对与毒性或者副作用相关生物标志物的合理应用也有助于筛选出能够通过临床试验的药物分子。
美国FDA的药品审批一直是全球药品上市的风向标,其审批结论成为全球众多药品监管机构的重要参考,审批数量也是判断医药研发成果的关键性指标。但是,美国的新药审批制度同样也面临企业界、医患等方面的质疑,尤其是一些重症疾病治疗药的快速审批制度的实施可能带来风险。据美国政府问责局(Government Accountability Office, GAO)的一份报告显示,给这些药物开绿灯的是1992年美国国会通过的一项鼓励加快药品审批程序的法律,结果导致召回率比前些年激增两倍,由此引发公众对FDA快速审批流程及审批过程的争论和质疑。FDA采用替代性疗效指标而非证明药物能够延长患者生存时间的直接证据进行审批,可能带来严重后果。是否市场上仍有许多抗癌药物疗效存疑?是否这类替代性指标应用需严谨使用?替代性指标应用的增加,反映出人们对那些可以抵抗威胁人类生命疾病的药物越来越高的渴望。由于评估方法加速了药品的审评程序,也可使药物临床试验所需的时间和花费减少,因而制药商能从这种措施中获利。
Prasad博士和Kim博士调查了2008年—2012年期间根据替代性疗效指标获得上市许可的36个药物。这些药物在临床试验中,有些表现为可以延长PFS,有些可以使肿瘤收缩。但关于这36个药物在提高患者生存率方面的后续报告发现,只有5个抗癌药物的相关数据具有显著性意义。他们认为,如果替代性疗效指标并不能反映患者的生存期,应该重新考虑是否用替代性评估指标来审评药物。 2016年,Kim和Prasad又对2009年—2014年批准的抗癌药物的83个适应证进行了分
2015年7月,美国众议院通过了《21世纪治愈法案》,旨在加速药品审批流程。该法案的目标总结为三点:(1) FDA审批流程的时间与费用显著下降:(2)支持延长专利期,检讨Hatch-Waxman法案;(3)鼓励细化医保覆盖与报销流程以鼓励创新。但有人担心,这项法案的通过会在一定的程度上降低药物的上市标准,并扩大对替代性评估指标的依赖。临床治疗学家不反对药物的上市批准以替代性指标为基础,尤其那些用于治疗情况很糟糕的患者的药物,但认为FDA应该采取更多的措施以确保制药商进行必要的后续研究,证明该药具有延长生存期的作用。当FDA在巨大的压力下批准某药上市时,就需要对该药执行更多的监管,以确保其达到预期治疗效果。
2016年在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年会上公布的标准显示,使用某一药物治疗黑色素瘤的有效标准是患者至少有3年的生存期,治疗肺癌则患者生存期延长2年就被视为有效。而实际上,只有20%的晚期患者对新药有治疗效应,且仅有少数患者能坚持持续治疗达到缓解。因此,对于不同的癌症,应该根据其发展过程需要制定不同的有效标准,这意味着当时以“终点”指标审批的疗效可能会获得大打折扣的结局,从而导致人们对这类“不靠谱”的药物产生质疑。
相对而言,欧盟对于快速审批比较慎重。一项实施泛欧盟(Pan-EuropeanUnion)新药审批程序的立法提案确定,在欧盟国家上市的任何药物都必须通过欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)的审批。这项提案的出台是欧盟为协调各成员国的新药审批程序而采取的第一个步骤,为那些能获得EMA批准的新药打开一个统一的欧洲市场。其他几项改进新药审批程序的提案还提议建立新药快速审批和特殊条件审批制度。如果某些新药在研制阶段即已显示出对目前尚未有合适治疗手段的疾病特别有效的话,那么这些还处于实验阶段、尚未有完整临床数据的新药可以被特批进入试用期。处于试用期的新药可以提供给患者使用,制药公司则需要在指定的时间内通过临床试验补充必需的试验数据。
任何药物,无论药品以“安全有效”而上市,还是以“安全有效”原因而撤市,都应该是利弊权衡的结果。根据那他珠单抗(natalizumab)上市、撤市的相关资料信息,结合上述研究结果,可进一步探讨美国FDA、英国药品和健康产品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA)对高风险新药的管理办法和实施效果,为完善生物制剂的安全性评价和风险管理提供参考依据。又如,2010年,在FDA的要求下,辉瑞公司将用于治疗急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)的吉妥单抗(gemtuzumab)从美国市场撤市,原因是一项新的临床研究发现了吉妥单抗在安全性方面的新问题,并且无法证明吉妥单抗对纳入研究的患者有何临床益处。该药获批后的验证性临床研究旨在证明在标准化疗之外加用该药可改善AML患者的临床受益(生存期),结果因未观察到临床益处改善而提前中止,此后发现,与仅使用化疗的对照组相比,该药治疗组出现大量死亡。
癌细胞具有丰富的突变,这种恶性细胞中发生的突变是癌细胞进化的结果,位于进化树的主干上,并存在于所有肿瘤细胞中。之后才发生的突变则仅存在于进化树的分支上。如果想清除肿瘤的突变和转移,就必须靶向进化树主干上的突变。否则,这种疗法往往在治疗初期有疗效,但形成耐药抵抗是迟早会发生的事件,特别是各类单靶点治疗药物。FDA所示的75%的抗癌药物有效是否与此有关,或与不精准诊断和治疗有关,值得探讨;一些快速审批新药上市后开展多种临床适应证的更替研究是否与临床前研发不精准有关,值得探讨。
肿瘤免疫治疗是通过激发或调动机体的免疫功能增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力,从而达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的,具有疗效好、毒副作用低、无耐药性的显著优势,成为继传统疗法(手术、化疗和放疗)、靶向疗法(小分子靶向药物和单克隆抗体)后,肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一。
肿瘤免疫治疗领域取得了突破性进展。2010年,FDA批准了首个治疗性肿瘤疫苗Sipuleucel-T(Provenge),用于治疗晚期激素难治性前列腺癌,由此开辟了肿瘤免疫治疗的新途径。2013年是癌症治疗的一个转折点。癌症免疫疗法的临床试验出现了令人鼓舞的结果,癌症治疗的靶标是人体免疫系统而不是直接针对肿瘤。2013年12月,美国《科学》杂志将癌症免疫疗法评为2013年十大科学突破之首。2014年,PD-1免疫检查点抗体nivolumab首次获突破性疗法认定,可用于治疗自体干细胞移植和brentuximab治疗失败的霍奇金淋巴瘤患者。百时美施贵宝公司针对该药物共开展了超过35项临床研究,有超过7 000名患者参与,适应证包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾脏上皮肾细胞癌、头颈肿瘤、胶质母细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤,应该是广谱癌症治疗药物。
在nivolumab批准后的3年里,美国FDA多次更换多种临床适应证的研究。根据马胜林(全球肿瘤快讯,2016,(166):5)和杨邵瑜(全球肿瘤快讯,2016,(166):7)发表的资料及其他信息,发现有多达9次更换临床适应证的研究:
(1) 2014年5月,美国FDA授予实验性PD-1免疫检查点抗体nivolumab突破性疗法认定,用于治疗自体干细胞移植和brentuximab治疗失败的霍奇金淋巴瘤患者。
(2) 2014年6月,一项nivolumab治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床试验因明显延长OS而被提前终止。接受nivolumab治疗后,有62%的患者在1年后仍存活,43%的患者在2年后仍存活。研究人员称,这种持久效应同时也反映在已停止接受nivolumab治疗的患者群体中。
(3) 2014年9月,nivolumab在美国取得突破批准,用于CheckMate-063研究,客观缓解率和预期生存数据公布,用于治疗晚期非小细胞肺癌。
(4) 2014年12月,CheckMate-039研究入组复发和难治性霍奇金淋巴瘤患者。美国FDA批准nivolumab用于其他治疗无效的无法切除或转移性黑色素瘤。
(5) 2015年3月,美国FDA批准nivolumab用于接受铂类基础化疗的晚期鳞状非小细胞肺癌。
(6) 2015年10月,美国FDA批准nivolumab与ipilimumab联合治疗BRAFV600野生型黑色素瘤,扩大nivolumab治疗非小细胞肺癌的适应证,批准其用于铂类基础化疗中或化疗后疾病进展的晚期非小细胞肺癌。
(7) 2015年11月,美国FDA批准nivolumab治疗经过其他治疗后的晚期肾细胞癌。
(8) 2016年1月,批准扩大nivolumab联合ipilimumab治疗转移性黑色素瘤。
(9) 2016年5月,再批准nivolumab用于进展的经典型霍奇金淋巴瘤。
在短短3年间进行如此多的临床适应证评价是少见的,说明广泛挖掘一种药物临床应用价值,达到物尽其用的目的,也可以说是一种“摸着石头过河”的试探临床适应证的慎重研发途径。后因未达主要研究终点(PFS),nivolumab作为非小细胞肺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究宣告失败。因此,也可以说,通过临床研究发现药物对某些癌症的疗效是值得谨慎使用的。
FDA对许多国家的药物审批、研究动向和临床用药影响重大,对该类药物做出AA审批的决定所造成的影响恐怕不仅与美国的癌症患者有关,也会影响全世界。曾有人怒斥FDA这样审批不靠谱,称衡量抗肿瘤药物好坏的标准只能是患者能不能活得更好、更久,而不是以肿瘤是否缩小作为药物是否上市的标
当设置精准癌症治疗计划时,癌症是可以治疗的。如果癌基因组改变导向明显时,从癌症和最近的生物学基础中吸取经验教训而制定的治疗方案,其最终结果也许不是我们所期待的,而必须在新的精准肿瘤治疗计划中,采用那些精准诊断、精准药物治疗或放射治疗的新方法。如ASCO对胰腺癌的临床实践指南进行深入研究,得到如下精准治疗共识,形成3个相关临床指
(1)对2002年1月到2015年6月之间发表的文献进行系统回顾,共有9个随机对照试验符合系统评价标准,可为肿瘤学家和其他人提供潜在可切除进展期胰腺癌的循证医学推荐。研究终点包括OS、DFS、PFS和不良反应。对潜在可治愈的胰腺癌的临床实践推荐采用多相腹部和盆腔CT扫描或MRI评估所有患者原发肿瘤的解剖关系和腹腔内转移情况。在基线时,需要评估和明确体能状态、合并症和治疗目标。对于所有没有转移、体能状态良好、无明显合并症、肿瘤原发灶与肠系膜血管无影像学浸润的患者,推荐进行肿瘤原发灶切除。对于满足具体特征的患者,应推荐术前治疗。
(2)对2002年1月至2015年6月之间发表的文献进行系统回顾,共有26项随机对照试验符合系统性评价标准,可为肿瘤学家和其他人提供关于局部晚期、不可切除胰腺癌的循证医学推荐。研究终点包括OS、DFS、PFS和不良反应。ASCO对于局部晚期不可切除胰腺癌的临床治疗,推荐应用多相胸部、腹部及盆腔CT进行评估,并评估基线状态及合并症情况。治疗目标、患者意愿、心理状态、支持治疗以及临床症状对治疗的决策应起到指导作用。首次就诊时应推荐姑息治疗。对于大多数ECOG体能状态评分为0分或1分以及合并症较轻的患者(对于一些患者来说可能更优先推荐放疗),推荐接受初始联合方案的系统化疗(6个月)。
(3)对2004年4月至2015年6月发表的文献进行系统回顾,总计有24项随机对照试验符合系统评价标准。研究终点包括OS、DFS、PFS和不良反应。ASCO对转移性胰腺癌的临床实践推荐应用多相胸部、腹部及盆腔CT进行评估,并评估基线状态及合并症情况。治疗目标、患者意愿、治疗反应、心理状态、支持治疗以及临床症状对治疗的决策应起到指导作用。首次就诊时应推荐姑息治疗。当这些措施被广泛认可后,该治疗路径将可能会成功,精准肿瘤治疗是否乐观和是否具有治疗潜力,必须以临床结果为依据。
美国国立癌症研究所在1986年制定的第一个癌症死亡率降低50%的目标是——挑战,即用20年的时间(1980年—2000年)使死亡率较1980年降低一半,但很快就发现这一目标不可能实现,遭到了人们的质疑。后来的分析也发现,从1980年到2000年,癌症死亡率降低幅度只有4%,肝癌的死亡率还上升了60%,而这种上升与患者未能接受有效的抗病毒治疗有关。由于2001年人类基因组测序完成,我们对肿瘤生物学的认识显著加深,希望该设想能获得突破。
2016年1月,奥巴马政府宣布的一项新的科研战略目标——抗癌“登月计划”(cancer moonshot project)随着科学技术的进步,开展了大规模、全方位、细致的癌症研究,研发出了更多的新型抗癌药物,其中一些新药在患者身上产生了令人惊喜的疗
(1)我们需要投资搭建一个能对所有患者的癌症样品进行分子(基因)检测的标准化平台,同时需要我们理解癌细胞在治疗过程中的进化,对评估标准化治疗和新药临床试验都有重大的意义。
(2)使科学家尽可能多地从所有参与试验的患者中了解基因突变和分子特征,以及抗癌药物的疗效、抗药性、副作用相关问题,计算、分析、整合大量临床和研究的数据。患者的基因和分子特征(包括体内所有微生物的特征)综合展现了患者的信息变化。同时,影响治疗的各种风险也需要被认识。
(3)我们还需要一个前无古人的项目,以培训和支持临床医生更好地应用不断更新的前沿诊断和治疗手段。
在芝加哥举行的第52届ASCO年会上,时任副总统拜登亲自宣传抗癌“登月计划”,聚焦推进临床研究进展,探索最佳诊疗方案。全世界的患者和肿瘤医生都在期待ASCO会议的成果,获得新疗法新突破,为治愈的新承诺带来新希望。
从目前的科学认识来看,真正“治愈”(cure)癌症任重道远,它不应局限于药物治疗,攻克癌症需要发现更有效的疗法。在一定程度上,预防是强有力的治愈癌症之良策,环境安全、食品安全、健康科普、良好的生活习惯和有度的运动保健也十分重要。抓新的癌症治疗投入的同时,也要抓预防策略的制定和推广施行,不可偏废。未来要取得更大的进展,需要政府、社会、科学研究、医药企业在研发中承受成功与失败的挑战,需要广大民众更好地了解癌症,减少多种致癌危险因素暴露,更早地诊断和保证患者得到好的治疗。我曾在访问欧美时多次提到“分子不是药”“有活性也不一定能成为药”“每个靶点也不一定能用于药物研发”等观点。基于生物标志物的临床试验设计必须考虑如何降低风险的问
总之,创新是一个复杂的过程,在研发链上时时存在风险,存在“玩”得起、“玩”得转、“玩”得成功的问题(
图 8 “玩”得起、“玩”得转、“玩”得成功的问题
Fig. 8 The problems of how to make it possible, make it well, make it successfully
创新研究各个环节对新药研发进程均有影响:(1)有靶点不一定能用于药物发现,有“活性”化合物不一定能成药;(2)动物疾病模型与人疾病的生物标志物的不一致性,不能预见临床的有效性和安全性;(3)动物安全性评价结果不能有效地预测药物的安全性;(4)临床试验受试者的结果不具备显著的代表性;(5)新医药产品(基因、纳米、生物技术药物)的出现还无可靠的评价工具和标准。
基因组学告诉我们什么可能会发生,蛋白质组学告诉我们什么将要发生,代谢组学则告诉我们什么已经发生!对于精准新药研发,精准地“认识组学和用好组学”(
图 9 精准认识组学和用好组学,推进精准医疗的发展
Fig.9 To accurately understand and apply omics to promote the development of precision medicine
在“大数据”时代,药物研发可以认为与健康人和患者的基因有关,更与疾病的病因、进程、环境、保健等有关,也与药物的多技术组合的成功有关。因此,需要更广博的知识和广阔的视野去认识研发的难度和精准性。
通过本文的阐述,我们寄希望于精准药物研发、精准诊断和精准医疗的发展,通过大数据共享,能改变这类“75%无效”和“基本不靠谱”的局面。但是我们也认为,癌症治疗的科学发展任重道远。药物仅仅是一种手段,对于癌症,有效药物是必要的,没有药物是万万不能的,但是,没有精准药物、精准诊断和精准用药,药物也不是万能的。
(续完)
参考文献
KUCZYNSKI E A, SARGENT D J, GROTHEY A, et al. Drug rechallenge and treatment beyond progression—implications for drug resistance[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2013, 10(10): 571-587. DOI: 10.1038/nrclinonc.2013.158. [百度学术]
MULCAHY N. FDA-approved cancer drugs that are 'deeplyproblematic' [OL]. June 01, 2016-06-01. http://www.medscape.com/viewarticle/864097#vp_1. [百度学术]
JOHNSON J R, WILLIAMS G, PAZDUR R. End points and United States Food and Drug Administration approval of oncology drugs [J]. J Clin Oncol, 2003, 21(7): 1404-1411. DOI: 10.1200/JCO.2003.08.072. [百度学术]
PAZDUR R. Endpoints for assessing drug activity in clinical trials [J]. Oncologist, 2008, 13(Suppl 2): 19-21. DOI: 10.1634/theoncologist.13-S2-19. [百度学术]
SRIDHARA R, JOHNSON J R, JUSTICE R, et al. Review of oncology and hematology drug product approvals at the US Food and Drug Administration between July 2005 and December 2007 [J]. J Natl Cancer Inst, 2010, 102(4): 230-243. DOI: 10.1093/jnci/djp515. [百度学术]
PRASAD V, KIM C, BUROTTO M, et al. The strength of association between surrogate end points and survival in oncology: a systematic review of trial-level meta-analyses [J]. JAMA Intern Med, 2015, 175(8): 1389-1398. DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.2829. [百度学术]
MILLER K, WANG M L, GRALOW J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer [J]. N Engl J Med, 2007, 357(26): 2666-2676. DOI: 10.1056/NEJMoa072113. [百度学术]
LEAR J T. Oral hedgehog-pathway inhibitors for basal-cell carcinoma [J]. N Engl J Med, 2012, 366(23): 2225-2226. DOI: 10.1056/NEJMe1202170. [百度学术]
KHORANA A A, MANGU P B, BERLIN J, et al. Potentially Curable Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update [J]. J Clin Oncol, 2017, 35(20): 2324-2328. DOI: 10.1200/JCO.2017.72.4948. [百度学术]
SOHAL D P S, MANGU P B, KHORANA A A, et al. Metastatic pancreatic cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline [J]. J Clin Oncol, 2016, 34(23): 2784-2796. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.1412. [百度学术]
BALABAN E P, MANGU P B, KHORANA A A, et al. Locally advanced, unresectable pancreatic cancer: American society of clinical oncology clinical practice guideline [J]. J Clin Oncol, 2016, 34(22): 2654-2668. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.5561. [百度学术]
ANDY FUTREAL. New York Times, Jan 19, 2016. [百度学术]
GOOZNER M. Where should we point the cancer care moonshot?[J]. Mod Healthc, 2016, 46(3): 24. [百度学术]
STONE A. Cancer moonshot task force convenes to tackle cancer cure[J]. ONS Connect, 2016, 31(3): 20. [百度学术]
WEHRWEIN P. Bring the cancer moonshot in for alanding [J].Manag Care, 2016, 25(2):39-40. [百度学术]
TOWNSEND M J, ARRON J R. Comment: Reducing the risk of failure: biomarker-guided trial design [J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2016, 15(8): 517-518. DOI:10.1038/nrd.2016.124. [百度学术]
BAELL J, WALTERS M A. Chemistry: Chemical con artists foil drug discovery [J]. Nature, 2014, 513(7519): 481-483. DOI: 10.1038/513481a. [百度学术]
WADMAN M. NIH mulls rules for validating key results [J]. Nature, 2013, 500(7460): 14-16. [百度学术]
FREEDMAN L P, COCKBURN I M, SIMCOE T S. The economics of reproducibility in preclinical research [J]. PLoS Biol, 2015, 13(6): e1002165. DOI: 10.1371/journal.pbio.1002165. [百度学术]