CDK4/6抑制剂所致药物不良反应文献分析及思考

唐婧，安扬，赵宇薇，毛乾泰，艾超; TANG Jing; AN Yang; ZHAO Yuwei; MAO Qiantai; AI Chao

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CDK4/6抑制剂所致药物不良反应文献分析及思考 PDF

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唐婧
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安扬
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赵宇薇
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毛乾泰
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艾超
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清华大学临床医学院/清华大学附属北京清华长庚医院，北京，102218

中图分类号： R979.1

最近更新：2023-11-07

DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2023.04.14

摘要

目的

分析CDK4/6抑制剂在临床应用中所致不良反应（ADR）的特点，为临床安全用药提供参考。

方法

检索维普、中国知网、万方、Web of Science、PubMed等数据库中关于CDK4/6抑制剂致ADRs的文献并进行分析。

结果

CDK4/6抑制剂致ADRs的个案报道共34例；患者平均年龄约63.5岁，ADRs多发生在用药4个月内（29例，85.29%）；CDK4/6抑制剂致ADRs主要以皮肤及其附件损害（14例，41.18%）、呼吸系统损害（6例，17.65%）、肝胆系统损害（4例，11.76%）为主；经停药和/或对症治疗后达到症状好转或治愈的有31例；3例最终死亡。

结论

临床使用CDK4/6抑制剂时应加强用药监测，开展多学科患者管理，而CDK4/6抑制剂的ADR发生机制尚需进一步研究。

关键词

CDK4/6抑制剂; 药物不良反应; 哌柏西利; 阿贝西利; 瑞波西利

前言

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6， CDK4/6）是细胞周期的关键调节因子^［

1］。选择性CDK4/6抑制剂可以有效阻碍肿瘤细胞从G₁期向S期进展，从而抑制肿瘤细胞增殖^{［参考文献 1

百度学术}1］。首个CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）于2015年被美国食品药品监督管理局（U. S. Food and Drug Administration， FDA）批准上市以来，目前全球已有五款CDK4/6抑制剂获批上市，其他四款分别为瑞波西利（ribociclib）、阿贝西利（abemaciclib）、曲拉西利（trilaciclib）和达尔西利（dalpiciclib）。除曲拉西利主要在广泛期小细胞肺癌（extensive small-cell lung cancer， ES-SCLC）患者使用含铂/依托泊苷方案或含拓扑替康方案治疗前使用以减少化疗诱导的骨髓抑制外，其他三种CDK4/6抑制剂在国内外多个乳腺癌诊疗指南中联合内分泌治疗的证据级别均为Ⅰ级，推荐其应用于激素受体（hormone receptor， HR）阳性/人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2， HER2）阴性晚期乳腺癌^{［参考文献 2-4}2-4］。现有临床研究证实，CDK4/6抑制剂通常具有良好的耐受性和安全性^{［参考文献 5

百度学术}5］。但由于CDK4/6抑制剂上市时间仍相对较短，临床使用尚未普及，其安全性仍需更长时间、更大规模人群使用经验的验证。因此，本文拟对CDK4/6抑制剂致不良反应（adverse drug reaction， ADR）的个案报道进行回顾性分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料来源

检索维普、中国知网、万方、Web of Science、PubMed等数据库，中文以“CDK4/6抑制剂”“哌柏西利”“阿贝西利”“不良反应”“病例”为搜索词，英文以“CDK4/6 inhibitor”“abemaciclib”“palbociclib”“ribociclib”“trilaciclib”“adverse”等为搜索词，搜索时间为2015年1月—2021年12月。收集国内外有关CDK4/6抑制剂ADRs的个案报道，逐一查阅原文，并依照《药品不良反应报告和监测管理办法》^［

6］判断为“肯定”“很可能”和“可能”的ADRs，同时Naranjo评分≥2分，排除其中重复、综述类、信息不详尽等报道，符合条件的病例共计34例，均来自国外^{［参考文献 7-35}7-35］。

2 方法

采用回顾性研究方法，搜集34例个案报道中患者性别、年龄、用药剂量、ADRs发生与用药的时间关系、累及器官系统、处理及转归等有效信息，进行统计分析。

3 结果

3.1 病例基本情况

从年龄、治疗方案及剂量、基础疾病、合并用药、文献来源等方面对34例个案报道加以汇总（表1）。

表1 病例基本情况汇总

Tab. 1 Summary of basic information of cases

患者	年龄/岁	用药方案	基础疾病	合并用药	ADR表现	转归情况	参考文献
1	67	哌柏西利	高血压、有支气管扩张病史	—	干咳、用力呼吸困难加剧、低氧血症和1型呼吸衰竭、急性间质性肺病	死亡	［7］
2	70	瑞波西利	—	—	Stevens-Johnson综合征	痊愈	［8］
3	71	瑞波西利600 mg·d^-1，持续21天休息7天，4周后剂量改为400 mg·d^-1	高血压	—	中性粒细胞减少、白癜风样脱色	好转	［9］
4	54	瑞波西利600 mg·d^-1	—	地诺单抗、对乙酰氨基酚、羟考酮	白癜风样脱色	好转	［9］
5	57	哌柏西利125 mg·d^-1治疗3周后停1周	—	唑来膦酸、来曲唑	进行性气短伴咳嗽、发热	痊愈	［10］
6	50+	哌柏西利	—	—	亚急性皮肤红斑狼疮	痊愈	［11］
7	72	瑞波西利	—	地诺单抗	急性严重全身性腹痛和腹泻	痊愈	［12］
8	71	哌柏西利125 mg·d^-1，使用3周后停1周	高脂血症	辛伐他汀	肌无力、四肢瘫痪、横纹肌溶解症	痊愈	［13］
9	50	哌柏西利	—	—	大疱性病变	痊愈	［14］
10	62	哌柏西利125 mg·d^-1治疗7周后降至100 mg·d^-1	—	—	急性淋巴细胞白血病	缓解	［15］
11	72	哌柏西利125 mg·d^-1治疗后降至100 mg·d^-1	—	—	严重细胞免疫缺陷、肺孢子虫肺炎	患者死亡	［16］
12	67	哌柏西利125 mg·d^-1	2型糖尿病、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停、3期慢性肾病和复发性尿失禁	不详	严重再生障碍性贫血	痊愈	［17］
13	37	瑞波西利400 mg·d^-1	—	—	皮肤病样色素沉着	痊愈	［18］
14	71	瑞波西利400 mg·d^-1	地中海贫血、轻度贫血、高血压	不详	白癜风样病变	痊愈	［19］
15	63	瑞波西利360~480 mg·d^-1	—	—	间质性肺炎	痊愈	［20］
16	77	瑞波西利	—	—	Stevens-Johnson综合征	痊愈	［21］
17	46	瑞波西利600 mg·d^-1，4周后降为200 mg·d^-1	—	—	急性胸痛和呼吸急促、肺炎	痊愈	［22］
18	62	哌柏西利125 mg·d^-1	—	—	脱皮、色素沉着	痊愈	［23］
19	60~65	哌柏西利125 mg·d^-1	糖尿病病史、高脂血症	阿托伐他汀	肌肉无力和疼痛、肌肉坏死	死亡	［24］
20	72	哌柏西利125 mg·d^-1	—	—	发烧和呼吸困难	缓解	［25］
21	79	哌柏西利125 mg·d^-1	2型糖尿病、高脂血症和胃食管反流病	二甲双胍、阿托伐他汀、奥美拉唑	肝功能损伤	死亡	［9］
22	67	哌柏西利125 mg·d^-1	高血压、甲减、糖尿病、慢性肾功能衰竭	氯硝西泮、左乙拉西坦	可逆性脑病综合征、前驱头痛后出现2次全身痉挛性癫痫发作	痊愈	［26］
23	74	阿贝西利	—	—	顽固性瘙痒性皮疹、系统性红斑狼疮	缓解	［27］
24	73	哌柏西利125 mg·d^-1	—	—	轻度瘙痒性皮疹、红斑和水肿性丘疹、亚急性红斑狼疮	痊愈	［28］
25	71	哌柏西利125 mg·d^-1	—	—	药物性过敏性紫癜	痊愈	［29］
26	45	哌柏西利125 mg·d^-1	—	—	慢性皮肤红斑狼疮	痊愈	［30］
27	70	哌柏西利125 mg·d^-1	—	—	红斑疹、盘状红斑狼疮	好转	［31］
28	46	瑞波西利600 mg·d^-1	—	—	中毒性表皮坏死松解	痊愈	［32］
29	64	哌柏西利	—	—	小肠结肠炎	好转	［33］
30	60	哌柏西利	—	—	左大腿/臀部水肿、发红和疼痛	好转	［33］
31	58	哌柏西利	—	—	进行性吞咽困难	好转	［33］
32	47	哌柏西利125 mg·d^-1	—	—	疲劳、黄疸、腹部疼痛、药物性肝损伤	—	［34］
33	61	哌柏西利125 mg·d^-1			假性肝硬化、新发腹水、肝血管未闭		［34］
34	80	阿贝西利	糖尿病	格列美脲	低血糖	好转	［35］

3.1.1 患者年龄分布

34例患者均为女性，其中年龄最小为37岁，年龄最大为80岁，除去1例50余岁、1例60~65岁无法确认具体年龄外，其余患者平均年龄为63.5岁。

3.1.2 患者原发疾病与合并疾病

34例病例均为HR⁺/HER2^-转移性乳腺癌患者。其中4例肝转移、27例多发性转移，2例患有高级别浸润性导管癌，合并疾病：高血压4例、支气管扩张1例、糖尿病5例、高脂血症3例、甲减1例、慢性肾功能衰竭2例、胃食管反流1例。

3.1.3 给药剂量及临床表现

34例患者用药适应证和给药剂量等均符合说明书的要求，给药途径均为口服（表2）。

表2 给药剂量及临床表现

Tab. 2 Dosage and clinical manifestation

药品	给药剂量	例数	构成比	临床表现
哌柏西利	125 mg·d^-1	28	58.80%	干咳、用力呼吸困难加剧、低氧血症、I型呼吸衰竭、急性间质性肺病；SCLE；大疱性病变；小肠结肠炎；左大腿/臀部水肿、发红和疼痛；进行性吞咽困难、严重再生障碍性贫血；脱皮、色素沉着；肌肉无力和疼痛；肌肉坏死；发烧和呼吸困难；肝功能损伤；可逆性脑病综合征、前驱头痛、出现2次全身痉挛性癫痫发作、轻度瘙痒性皮疹、红斑和水肿性丘疹、DI-SCLE；药物性HSS；慢性皮肤红斑狼疮；红斑疹、DLE；疲劳、黄疸和腹部疼痛、药物性肝损伤；假性肝硬化、新发腹水和肝血管未闭、进行性气短伴咳嗽、发热；肌无力、四肢瘫痪、横纹肌溶解症
哌柏西利	125 mg·d^-1治疗后降至100 mg·d^-1	2	5.90%	急性淋巴细胞白血病、严重细胞免疫缺陷、肺孢子虫肺炎
瑞波西利	360~480 mg·d^-1	1	2.90%	间质性肺炎
	400 mg·d^-1	5	14.70%	皮肤病样色素沉着、白癜风样病变、Stevens-Johnson综合征、急性严重全身性腹痛和腹泻
	600 mg·d^-1	2	5.90%	白癜风样脱色、中毒性表皮坏死松解
	600 mg·d^-1治疗4周后降至200 mg·d^-1	1	2.90%	急性胸痛和呼吸急促、肺炎
	600 mg·d^-1治疗后降至400 mg	1	2.90%	白癜风样脱色
阿贝西利		2	5.90%	顽固性瘙痒性皮疹、系统性红斑狼疮；低血糖

3.2 ADRs表现及治疗情况

从ADRs类型、症状、发生时间、常见不良事件评价标准（common terminology criteria for adverse events， CTCAE）分级、处置措施等方面对34例个案报道加以汇总（表3）。

表3 ADRs表现及治疗情况汇总

Tab. 3 Summary of ADRs manifestations and treatment

患者	药物	累及器官系统	发生时间	CTCAE分级	处置措施	治疗结局
1	哌柏西利	呼吸系统损害	用药后4个月（停药1个月）	5级	氧疗、全身性皮质类固醇和抗生素	死亡
2	瑞波西利	皮肤及其附件损害	用药后10周	4级	停药，支持治疗	痊愈
3	瑞波西利600 mg·d^-1，持续21天后停药7天，4周后降至400 mg·d^-1	皮肤及其附件损害、血液系统损害	用药后21天	2级/3级	药物减量/未处理	好转
4	瑞波西利600 mg·d^-1	皮肤及其附件损害	用药后11.5周，31周后加重	2级	未处理	好转
5	哌柏西利125 mg·d^-1，治疗3周后停1周	呼吸系统损害	治疗3个月后	2级	停药、头孢曲松钠经验性抗生素治疗	痊愈
6	哌柏西利	皮肤及其附件损害	1个月后	3级	停药	痊愈
7	瑞波西利	胃肠系统损害	用药1年后	3级	停药、补液、抗菌药物治疗	痊愈
8	哌柏西利125 mg·d^-1，治疗3周后停1周	肌肉骨骼损害	治疗3天后	3级	停药、免疫球蛋白	痊愈
9	哌柏西利	皮肤及其附件损害	治疗2周后	2级	停药	痊愈
10	哌柏西利125 mg·d^-1治疗7周后降至100 mg·d^-1	血液系统损害	治疗7周后	4级	对症治疗	缓解
11	哌柏西利125 mg·d^-1治疗后降至100 mg·d^-1	免疫系统损害、呼吸系统损害	治疗6个月后	5级	对症治疗	死亡
12	哌柏西利125 mg·d^-1	血液系统损害	治疗3个周期后	4级	停药	痊愈
13	瑞波西利400 mg·d^-1	皮肤及其附件损害	治疗2个月后	2级	停药、糖皮质激素治疗	痊愈
14	瑞波西利400 mg·d^-1	皮肤及其附件损害	治疗20周后	2级	局部激素治疗	痊愈
15	瑞波西利360~480 mg·d^-1	呼吸系统损害	治疗4个月后	3级	对症治疗	痊愈
16	瑞波西利	皮肤及其附件损害	治疗4个月后	4级	停药、依那西普、环孢素	痊愈
17	瑞波西利600 mg·d^-1治疗4周后降至200 mg·d^-1	呼吸系统损害	治疗4周后	3级	停药、糖皮质激素治疗	痊愈
18	哌柏西利125 mg·d^-1	皮肤及其附件损害	—	2级	外用利多卡因、止痛药、凡士林、磺胺嘧啶银	痊愈
19	哌柏西利125 mg·d^-1	肌肉骨骼损害	—	5级	糖皮质激素	死亡
20	哌柏西利125 mg·d^-1	呼吸系统损害	2周后	2级	停药	缓解
21	哌柏西利125 mg·d^-1	胃肠系统损害	5周后	5级	停药	死亡
22	哌柏西利125 mg·d^-1	神经系统损害	用药2个月后	3级	停药	痊愈
23	阿贝西利	皮肤及其附件损害	用药4个月后	2级	局部激素治疗	缓解
24	哌柏西利125 mg·d^-1	皮肤及其附件损害	治疗5周后	3级	停药	痊愈
25	哌柏西利125 mg·d^-1	肝胆系统损害	用药2个月后	3级	停药、激素治疗	痊愈
26	哌柏西利125 mg·d^-1	皮肤及其附件损害	用药11个月后	2级	停药、激素治疗	痊愈
27	哌柏西利125 mg·d^-1	皮肤及其附件损害	治疗3周后	2级	局部激素治疗	好转
28	瑞波西利600 mg·d^-1	皮肤及其附件损害	20天后	3级	停药、激素治疗	痊愈
29	哌柏西利	胃肠系统损害	2个月	3级	止痛药、抗菌药物	好转
30	哌柏西利	肌肉骨骼损害	2个月	1级	激素治疗	好转
31	哌柏西利	肌肉骨骼损害	5年	2级	停药	好转
32	哌柏西利125 mg·d^-1	肝胆系统损害	3个月后	3级	未处理	—
33	哌柏西利125 mg·d^-1	肝胆系统损害	2个月后	3级	未处理	好转
34	阿贝西利	全身性损害	3周后	2级	补糖	好转

3.2.1 ADRs发生时间、累及器官系统及临床表现

34例患者中，用药后ADRs发生时间最短为3天，最长为11个月。CDK4/6抑制剂所致ADRs累及的系统依器官排序前五位分别为皮肤及其附件损害（14例，41.17%）、呼吸系统损害（6例，17.64%）、肌肉骨骼损害（4例，11.76%）、肝胆系统损害（3例，8.82%）和血液系统损害（3例，8.82%）。ADRs的CTCAE分级为5级6例（17.65%）、4级9例（11.76%）、3级19例（55.88%）。

3.2.2 ADRs类型及关联性评价

34例患者中，新的、严重的ADRs 5例（14.70%），分别为可逆性脑病综合征、严重再生障碍性贫血、肺孢子虫肺炎、急性淋巴细胞白血病、小肠结肠炎；新的、一般的ADR 1例，为低血糖。

3.2.3 ADRs处理及转归

34例患者中，31例经停药和/或对症治疗后得以好转或治愈；4例分别因药物引起的急性间质性肺病、肺孢子虫肺炎、肝功能损害而死亡。ADRs的相应处理措施：1）白癜风样脱色或色素沉着，未处理或经局部外用激素治疗后恢复；2） Stevens-Johnson综合征或亚急性皮肤红斑狼疮或慢性皮肤红斑狼疮，经停药和/或局部外用激素治疗后恢复；3）药物性肝损伤，停药后基本恢复，但有1例肝功能损伤经激素治疗后无改善而死亡；4）横纹肌溶解综合征或肌无力或肌肉酸痛等症状，经停药和/或激素治疗或合并免疫球蛋白治疗后恢复；5）间质性肺病或肺孢子虫肺炎，经氧疗、全身性皮质类固醇和抗菌药物治疗后，2例死亡、1例恢复；6）肺炎或咳嗽发热等感染症状，经停药和/或给予经验性抗菌药物治疗后恢复；7）急性淋巴细胞白血病、严重再生障碍性贫血等血液系统损害，经停药和/或对症治疗后恢复；8）急性严重全身性腹痛、腹泻，经停药、补液、抗菌药物治疗后恢复；9）可逆性脑病综合征，经停药并给予氯硝西泮、左乙拉西坦后恢复；10）小肠结肠炎，经镇痛药、抗菌药物治疗后好转^］；11）低血糖，经补充糖分后恢复。

4 讨论

乳腺癌是临床常见的肿瘤疾病，也是世界范围内女性癌症相关死亡的最主要原因^［

36］。在女性乳腺癌患者中，约70%为HR⁺/HER2^{- ［参考文献 37

百度学术}37］。多个临床试验结果均表明，CDK4/6抑制剂可以使此类患者获益^{［参考文献 38

百度学术}38］。因此，除曲拉西利获批用于治疗小细胞肺癌、达尔西利上市较晚等原因外，其余三种CDK4/6抑制剂都被批准与芳香化酶抑制剂或氟维司群联合治疗转移性HR⁺/HER2^-乳腺癌^{［参考文献 39

百度学术}39］。国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会组织相关领域专家制定的CDK4/6抑制剂临床应用专家共识中，辅助内分泌治疗期间复发或辅助内分泌治疗结束后1年内复发的HR⁺/HER2^-晚期乳腺癌患者均可考虑使用CDK4/6抑制剂联合氟维司群或CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂治疗^{［参考文献 2

百度学术}2］。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）指南推荐CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂或氟维司群联合治疗用于先前芳香化酶抑制剂单用或联合一线化疗期间发生进展的患者^{［参考文献 3

百度学术}3］。欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology， ESMO）指南明确，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合使用是雌激素受体（estrogen receptor， ER）阳性、HER2^-转移性乳腺癌的标准治疗方案；辅助内分泌治疗期间复发或辅助内分泌治疗结束后1年内复发的患者可考虑CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗^{［参考文献 4

百度学术}4］。虽然哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利等的肺毒性、骨髓抑制作用相关信息等已被列入药品说明书，但所观察到的ADRs的CTCAE分级均为4级或4级以下，尚无因肺毒性死亡的病例报道。在现有文献中，并未搜索到曲拉西利、达尔西利的ADRs个案报道，主要是因为曲拉西利和达尔西利分别于2021年和2022年上市，临床使用时间较短。

在CDK4/6抑制剂引起的ADRs个案报道中，哌柏西利最多，占比达64.70%，可能由于哌柏西利为首个CDK4/6抑制剂，临床使用时间更长，病例情况更为丰富。这些个案报道中包括皮肤及其附件损害个案6例，肌肉骨骼损害个案4例，呼吸系统损害、肝胆系统损害各3例，胃肠系统损害、血液系统损害各2例，免疫系统损害及神经系统损害各1例，CTCAE分级以2、3级为主。哌柏西利临床研究PALOMA-3及针对PALOMA-1、PALOMA-2、PALOMA-3临床试验入组患者进行的5年随访的用药安全性研究^［

40-41］中，ADRs比例最高的是血液系统，几乎占全部CTCAE 4级ADRs的78%，但无1例患者死亡。本文所纳入的文献中也未有因血液系统损害导致患者死亡的报道，说明虽然血液系统损害发生率相对较高且严重，存在个别患者因血液系统损害而改变治疗方案的现象，但仍提示在给予临床重视、及时调整治疗方案的情况下，哌柏西利对患者而言是安全的。哌柏西利相关临床研究均未有患者因呼吸系统损害、肝功能损害、骨骼肌肉系统损害而死亡的个案报道，且CTCAE 4级以上ADRs的案例报道仅占全部CTCAE 4级ADRs的24%，而个案报道中有4例患者因哌柏西利引起的呼吸系统损害、胃肠系统损害、肌肉骨骼损害等死亡。这也提示，虽然哌柏西利造成的其他系统损害发生率相对较低，但也可能给临床带来不可挽回的后果，需要在治疗过程中给予关注。针对患者的5年随访研究显示，CTCAE 3~4级以上ADRs主要发生于用药1年内，且6个月以内为峰值，这与本文汇总的案例中哌柏西利ADRs发生时间相符，22例案例中仅2例ADRs发生于用药1年后，且预后良好，19例ADRs发生于用药6个月内，其中包括4例死亡案例中的3例（另1例用药时间不明）。

关于阿贝西利引起的ADRs个案报道仅2例。分别为皮肤及其附件损害1例及全身性损害1例，CTCAE分级均为2级，因其上市时间最晚，临床使用经验尚在积累过程中。依照阿贝西利Ⅲ期临床研究monarchE，其主要ADR是腹泻，其次是血液系统损害，但在整个研究过程中，有11例患者分别因肺部感染、呼吸衰竭、脑血管疾病、栓塞等不良事件而死亡，这与因同类药物哌柏西利引起的ADRs而死亡的个案报道比较类似，但目前对阿贝西利引起的ADRs个案报道较少，值得药师加以关注^［

42］。

瑞波西利引起的ADRs个案报道有10例，其中7例为皮肤及其附件损害，2例为呼吸系统损害，1例为胃肠系统损害，CTCAE分级均为2~4级，无死亡病例报道。ADRs的发生时间主要为用药6个月内。瑞波西利Ⅲ期临床研究MONALEESA-2、MONALEESA-7显示^［

43-44］，中性粒细胞减少、腹泻是其ADRs，但临床也有因急性呼吸衰竭导致患者死亡的病例报道，此三类ADRs在本文汇总的瑞波西利ADRs个案报道中均有涉及。但依照临床研究结果，瑞波西利引起的皮肤系统损害CTCAE分级均为3级以下，而个案报道中有瑞波西利引起的4级皮肤系统损害。因此，对于使用瑞波西利治疗的患者，临床除需关注血液系统、胃肠系统、呼吸系统损害外，还应对皮肤系统损害给予足够的重视。

此外，可逆性脑病综合征、新发腹水、低血糖等ADRs均未在CDK4/6抑制剂药品说明书、临床研究报道中提及。虽然这些ADRs发生率可能不高，但造成的临床后果比较严重，需要在临床使用中给予充分的重视。

整体而言，CDK4/6抑制剂在临床使用过程中具有良好的耐受性^［

39］。基于适当的临床监测，CDK4/6抑制剂导致的ADRs可以得到明确的诊断和及时的应对处置^{［参考文献 45

百度学术}45］。但CDK4/6抑制剂的短期临床使用并不能排除所有可能的安全问题。目前，在CDK4/6抑制剂导致的各类ADRs中，仅哌柏西利引起的骨髓抑制有相对深入的机制研究，其他ADRs的机制尚未明确。哌柏西利引起的骨髓抑制是通过诱导细胞周期停滞产生的，在临床使用浓度下不会造成细胞凋亡，不具备谱系特异性，并且在哌柏西利停药后该ADR是可逆的^{［参考文献 46

百度学术}46］。CDK4/6抑制剂致其他ADRs的机制有待进一步深入研究^{［参考文献 45

百度学术}45］。CDK4/6抑制剂所致不良反应大多是可逆的，经停药或者对症治疗后患者大多可以恢复。而对ADRs的快速认定以及尽早停药和/或对症治疗对于患者的预后非常关键。肿瘤患者基础情况一般较差，而CDK4/6抑制剂所致ADRs可能累及呼吸、血液、肝胆、皮肤及其附件、神经、胃肠、血液、全身等多个系统，更说明了在临床实践中针对肿瘤患者进行多学科管理的必要性。在此过程中，药师也可以在ADRs的识别、应对等方面从药学监护角度发挥积极作用。临床应提高对CDK4/6抑制剂ADRs的认识，加强用药监护，警惕ADRs发生。此类药物的长期安全性则有待更广泛的药物警戒调查的验证。

参考文献

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