网刊加载中。。。

使用Chrome浏览器效果最佳,继续浏览,你可能不会看到最佳的展示效果,

确定继续浏览么?

复制成功,请在其他浏览器进行阅读

DNA甲基化和组蛋白乙酰化介导的肿瘤抗凋亡机制与靶向治  PDF

  • 肖雅丹 1
  • 张晨 1
  • 梁诗恬 1
  • 杨蕾 1
  • 姚玉萍 1
  • 李专 1,2,3
1. 湖南师范大学医学院,药学系,湖南 长沙,410000; 2. 湖南师范大学医学院,小分子靶向药物研制与创新湖南省重点实验室,湖南 长沙,410000; 3. 湖南师范大学医学院,模式动物与干细胞生物学湖南省重点实验室,湖南 长沙,410000

中图分类号: R394.3R730.2

最近更新:2023-07-27

DOI:10.3969/j.issn.2095-1264.2023.03.01

  • 全文
  • 图表
  • 参考文献
  • 作者
  • 出版信息
EN
目录contents

摘要

肿瘤发生发展是复杂且多步骤的过程,是遗传和表观遗传异常共同作用的结果。遗传变异能引起细胞增殖、分化和凋亡通路异常而导致肿瘤发生,越来越多的研究表明,表观遗传改变可引起癌基因的扩增或肿瘤抑制基因的沉默,在癌症的发生发展中同样发挥着重要作用。常见的表观遗传修饰包括基因启动子区域CpG岛甲基化、组蛋白修饰(包括组蛋白乙酰化和甲基化)、非编码RNA调控以及RNA的修饰。这些表观遗传变化不仅影响基因功能,还通过影响肿瘤微环境促使癌症特征的形成(包括持续增殖、抵抗治疗、血管生成、局部侵袭和远处转移)。本综述将重点阐述DNA甲基化和组蛋白乙酰化在介导肿瘤抗凋亡机制中的作用,并将讨论靶向表观遗传因子的抗肿瘤药物的发展现状及前景。

前言

肿瘤的发生发展是一个复杂、多步骤的过程,是遗传和表观遗传异常共同作用下基因功能调节失控的结

1。分子水平上的遗传变异可导致细胞增殖、分化和肿瘤转移的失调,许多基因突变与癌变和癌症进展密切相2-3。然而,基因核苷酸序列异常并不能完全解释癌症中基因表达和细胞功能的变4。在许多癌症的侵袭前期,多数抑癌基因并未发生基因突5。而越来越多的研究表明,表观遗传异常可促使肿瘤发生、转移、化疗耐药和复发,在癌症的发生发展中发挥重要作6

表观遗传改变通过干扰独立于DNA序列的基因表达而影响遗传性状的表

4。这些表观遗传改变主要分为四大类:DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA)调控和RNA修饰。其中,肿瘤中最常见的表观遗传改变主要包括基因启动子区CpG岛甲基化、组蛋白去乙酰化和甲基4。此外,大多数人类基因组编码的RNA并不编码蛋白质,这些ncRNAs通过调控基因表达来影响细胞分化以发挥重要作7。近年来,RNA修饰被认为是重要的转录后调控因子,其中腺嘌呤甲基化是最常见的RNA修饰方式,对RNA的剪接、翻译、定位和稳定性具有广泛的影响,且已有报道显示RNA N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenine, m6A)在癌症中存在异常动态调8。表观遗传异常可调控与癌细胞分化、增殖和存活相关的基因转9,并很可能是导致肿瘤变异的潜在因10。表观遗传异常还可以导致癌基因扩增或突变以及抑癌基因丢失,这些分子变化可影响肿瘤内部和周围微环境的细胞功能,最终表现出肿瘤的基本特征(如持续增殖、抗化疗、血管生成、转移和复发14。在肿瘤的发生发展中,表观遗传修饰的积累是一个渐进的可逆过程,因此对于癌症的早期发现和靶向治疗具有重要的临床意11

研究癌症的表观遗传改变,并阐明其分子机制,将为癌症的早期检测和后期治疗提供新的思

12。本综述将重点阐述DNA甲基化和组蛋白乙酰化在介导肿瘤生存和化疗敏感性中的作用,讨论靶向表观遗传相关酶的新药的开发,以及这些酶通过调控表观基因组作为抗肿瘤药物的潜在用途。

1 人类癌症的表观遗传调控机制

1.1 DNA甲基化

DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT)的催化下,一个甲基基团共价转移到DNA胞嘧啶环的C-5位置的过程。DNA甲基化是细胞发育、细胞分化和组织稳态过程中的重要调控机制,与部分生理和病理过程有关,可引起一些表观遗传修

13。DNA甲基化异常是癌症中表观遗传失调的主要表现,是DNMTs过表达或异常招募的结14。甲基化的丢失主要是DNA重复序列的低甲基化以及DNA编码区和内含子区的去甲基化使得这些区域允许转录其他版本的mRNA15。一方面,DNA低甲基化可促进有丝分裂重组和染色体重排(包括易位和缺失16;另一方面,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene, TSG)启动子区域的高甲基化是癌症发生的主要原因之一,它可以影响与细胞周期、致癌物代谢、DNA修复、凋亡和血管生成相关的基17。值得注意的是,TSGs中CpG岛的高甲基化似乎是肿瘤类型特异性的——每种肿瘤类型都有特定的DNA“超甲基组18

1.2 组蛋白修饰

组蛋白修饰是指组蛋白在相关酶作用下发生甲基化、乙酰化、磷酸化、腺苷酸化、泛素化、ADP核糖基化等修饰的过程。组蛋白修饰发生在不同的组蛋白、组蛋白变体和组蛋白残基中,包括赖氨酸、精氨酸和丝氨

19。一般来说,组蛋白乙酰化与转录激活密切相关,而组蛋白甲基化的作用取决于氨基酸类型及其在组蛋白尾部的位20,众多不同的排列和组合构成了一个复杂的组蛋白修饰网21。乙酰化可以中和赖氨酸的正电荷,从而削弱带负电荷的DNA与组蛋白之间的静电相互作22,因此,组蛋白赖氨酸位点的乙酰化通常导致更“开放”的染色质构象。组蛋白乙酰化是相对动态的标记,受到组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase, HDAC)和组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase, HAT)的竞争性活性调节。赖氨酸残基的N-乙酰化是一种主要的组蛋白修饰,与染色质结构、DNA修复和转录有22

2 癌细胞增殖和存活的表观遗传学调控

表观遗传因子在癌细胞增殖和存活中发挥着重要的调控作用。本文主要选取4种具有代表性的恶性肿瘤——恶性程度较高的肝细胞癌、肺癌以及男女发病率分别位居前列的前列腺癌、乳腺癌——来阐述DNA甲基化和组蛋白修饰两种表观遗传学调控方式与肿瘤发生发展的关系。

2.1 肝细胞癌

在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)样本中,已经鉴定出大约3 700个被低甲基化的启动

23。DNA甲基化预示着较低的生存率和更高的复发24。高甲基化与DNMTs(如DNMT1、DNMT3A和DNMT3B)表达上调有关:HCC中DNMTs的mRNA水平明显高于非肿瘤性肝组25;而下调DNMTs的表达可显著抑制肿瘤生26。在DNMTs表达被抑制后,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, CDKN2A)、肺癌食管癌缺失基因1(deleted in lung and esophageal cancer 1, DLEC1)和人类runt相关转录因子3(human runt-related transcription factor 3, RUNX3)启动子将发生去甲基化,并与癌细胞生长抑制相27

在HCC细胞增殖和存活过程中,组蛋白甲基化修饰起着重要作用。例如,果蝇zeste基因增强子人类同源物2(enhancer of zeste homolog 2, EZH2)是一种负责催化H3K27甲基化的酶,其在HCC组织中表达上调,与肿瘤扩散和疾病进展相

28。敲除EZH2基因能降低细胞癌变的风险,失去EZH2的HCC细胞系会失去其肿瘤起始特29。还有研究显示,EZH2能沉默对HCC细胞增殖和存活至关重要的多个基因,包括CDKN2A、FOXO3、β-catenin和NOTCH230。SET结构域赖氨酸甲基转移酶8(SET domain lysine methyltransferase 8, SETD8)是另一种靶向组蛋白H3K20抑制基因表达的甲基转移酶,也是DNA修复和维持基因组完整性的关键调控因31-32。在小鼠模型中,敲除SETD8会导致肝细胞自发死亡、炎症和肝33

组蛋白乙酰化修饰对HCC也至关重要。在HCC中,HDACs常常高表达,且具有促癌作

34。HDACs被招募到基因启动子上,导致组蛋白去乙酰化、染色质致密化和转录抑35。HDACs还可沉默多种TSGs(如CDHL1、FOXO3、p53),从而提高癌细胞存活36。HDAC抑制剂(histone deacetylase inhibitor, HDACi)已被证明能有效地抑制肝癌细胞的增37。SIRT蛋白家族是一类NAD+依赖的HDACs,近年来因其在肿瘤中的作用而备受关注,大量研究表明SIRT蛋白在HCC患者中表达上938。其中,SIRT6通过下调Bcl-2相关X蛋白的表达促进肝癌细胞存活,而SIRT7表达下调可显著增加G1/S期肝癌细胞比39。我们的实验结果也进一步证明SIRT7可通过靶向关键转录因子p539和FOXO340来促进肝癌细胞存活。

2.2 乳腺癌

在原发性乳腺肿瘤或乳腺癌(breast cancer, BC)细胞系中,有超过100个基因高甲基

41。BC进展过程中有15个基因的甲基化水平升42。其中,RUNX3通过与SMAD3/SMAD4相互作用激活TGF-β依赖的增殖抑制和凋亡,而缺乏RUNX3将促进癌细胞增殖和增强致癌潜43。此外,磷酸丝氨酸转氨酶1(phosphoserine aminotransferase 1, PSAT1)也是高甲基化基因之一,与不良预后密切相44,可作为BC的生物标志物。

在三阴性BC中,乳腺癌1号基因(breast cancer 1, BRCA1)是经典的肿瘤抑制基因之一,它的表观失活被认为是影响BC细胞存活的重要原

45。BRCA蛋白参与双链断裂修复和化疗敏感性。BRCA1启动子的高甲基化预示着非遗传性三阴性BC对多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase, PARP]抑制剂的敏感性,提示其可被列为对治疗药物敏感的潜在生物标志46。另一个经典的肿瘤抑制基因是能负调控PTEN/Akt通路的PTEN基因。PTEN缺失将激活Akt通路,抑制细胞凋亡,提高细胞存活47

2.3 肺癌

在肺癌中,有164个参与细胞分化和细胞周期调控的基因被DNA甲基化沉

48。DNMT1在肺癌早期表达上调并进一步沉默多个基因,包括参与肺癌发病机制的RAS相关区域家族1A(RAS association domain family 1A, RASSF1A)基因和CDKN2A基49。肺癌的发生也与组蛋白翻译后修饰过程有关,如EZH2是多梳抑制复合体2的催化亚基,催化H3K27甲基化。在非小细胞肺癌中,许多与细胞增殖、生长、侵袭和细胞周期进展相关的基因都被组蛋白H3K27甲基化机制沉50。在肺癌的发生过程中,H3K9甲基转移酶SETDB1可通过激活Wnt/β-catenin信号通路调控参与细胞增殖和侵袭的基因的表达,进而促进癌细胞的生长和转51。此外,H3K36赖氨酸去甲基化酶过表达可通过活化ERK1/2来增强细胞的增殖和侵袭能力,并与不良预后相52

2.4 前列腺癌

在前列腺癌(prostate cancer, PCa)中,谷胱甘肽S-转移酶P1基因(glutathione S-transferase P1, GSTP1)是最早被发现的高甲基化基因之一,它参与解毒和清除潜在的遗传毒性化合物,防止DNA损伤和肿瘤转化的发生,且在PCa的所有阶段都呈高度甲基

53。此外,甲基化诱导静止基因1(target of methylation-induced gene silencing 1, TMS1)通过caspase-9依赖途径抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡,同时也会因高甲基化被沉54。还有研究表明,HDACs在PCa中活性增强,尤其是HDAC1、HDAC2和HDAC3亚53。其中,HDAC3高表达与血清前列腺特异性抗原水平升高和肿瘤细胞侵袭性增强密切相关,这可能与PCa中H3K4三甲基化和 H3K18单乙酰化水平降低有53

3 靶向表观遗传因子治疗人类癌症

在癌症的发生发展中,表观遗传改变是可逆的,因此表观遗传因子成为治疗癌症的重要靶

22。临床试验表明,靶向表观遗传学修饰有利于癌症的治疗,尤其是当TSGs被沉默时,靶向启动子DNA高甲基化和组蛋白去乙酰化可产生显著效55,故下文将主要讨论DNMT抑制剂和HDAC抑制剂这两类表观遗传药物(表1)。

表1  用于肿瘤治疗的两类表观遗传药物
Tab. 1  Two classes of epigenetic drugs used in anti-tumor therapy
种类作用机制特点缺陷文献

DNMT

抑制剂

抑制DNMTs活性,影响细胞凋亡、细胞周期和免疫调节等

1)激活异常沉默的TSGs;

2)上调免疫共刺激分子的表达;

3)促进癌细胞新抗原的提呈

可以使DNA甲基化沉默的基因重新表达

1)基因表达可能大规模变化;

2)在实体瘤中活性较差;

3)伴有严重的毒副作用

26565976

HDAC

抑制剂

抑制HDACs活性,诱导癌细胞周期阻滞、分化、凋亡、减少血管生成和调节免疫应答等

1)上调CDKN1A的表达;

2)激活多种死亡受体和配体;

3)调控多种促凋亡基因的转录

1)耐受性较好;

2)毒副作用较轻

不能激活因启动子甲基化而导致的沉默基因的表达 60-61

3.1 DNMT抑制剂

基因启动子区CpG岛高甲基化是肿瘤中最常见的表观遗传改变之一,也是最吸引人的治疗靶点。DNMT抑制剂(DNA methyltransferase inhibitor, DNMTi)通过诱导低甲基化使双链DNA断裂,影响细胞凋亡、细胞周期和免疫调节等关键调控途

2656。DNMTis的类型主要有核苷类和非核苷类两种。其中,胞嘧啶类似物可抑制DNMTs活性,减少DNA复制过程中的甲基化,并激活异常沉默的TSGs。这类DNMTis包括zebularine(Zeb)、阿扎胞苷(azacitidine, Aza)和地西他滨(decitabine, DAC)。其中,Aza和DAC是经典的DNMTis,已获得美国食品药物管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)的批准上市。Zeb可以增强肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性,具有血管抑制素活57,且细胞毒性作用更58

尽管DNMTis具有较好的临床疗效,但它们的药物作用位点是非特异性的,这意味着其不仅会诱导肿瘤中沉默不当的基因重新表达,还可能激活癌基因和促转移基因。此外,DNMTis对实体瘤的活性较差,且伴有严重的毒副作

59

3.2 HDAC抑制剂

HDACis通过抑制HDACs来增强组蛋白乙酰化修饰和基因表达,对癌细胞有广泛的影响,例如可诱导癌细胞周期阻滞、分化、凋亡,减少血管生成和调节免疫应

60。其中,诱导癌细胞周期阻滞的机制包括上调周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A (cyclin-dependent kinase inhibitor 1A, CDKN1A)的表达,通过乙酰化稳定p53蛋61,并促进p53与p21启动子的结62。诱导细胞凋亡的机制包括激活内源性和外源性凋亡途径。体外实验表明,HDACis可通过激活多种死亡受体和配体(包括Fas-FasL、TNFR1(DR1)-TNF、TRAILR1(DR4)-TRAIL、TRAILR2(DR5)-TRAIL、DR3-TL1A),显著诱导癌细胞凋63-64。敲除Fas和TRAIL的肿瘤细胞移植瘤体内实验表明,丙戊酸治疗后,细胞凋亡现象显著减65。HDACis还可以通过调控多种促凋亡基因的转录过程来激活内源性凋亡途径,其中促凋亡基因包括Bim、Bid和Bad66

HDACis按结构可分为4大类:(1)短链脂肪酸类,如苯基丁酸、丁酸和丙戊酸;(2)羟肟酸类,如trichostatin A、vorinostat;(3)环四肽类,如trapoxin A、apicidin、FR901228;(4)苯酰胺类,如tacedinaline、domatinostat、mocetinostat、entinostat。其中前3大类属于HDAC非选择性抑制剂,主要治疗血液肿瘤,而最后一类苯酰胺类是选择性抑制剂,主要用于实体瘤治疗。目前有4款HDACis已获得FDA批准上市,分别是伏立诺他、罗米地辛、贝利司他、帕比司他(表2),另有西达本胺在中国获批上市。

表2  经FDA批准上市的HDAC抑制剂和DNMT抑制剂
Tab. 2  HDAC inhibitors and DNMT inhibitors approved by FDA
药物名称作用机制适应证特点文献

伏立诺他

(vorinostat)

诱导癌细胞周期阻滞、分化、凋亡 产生氧化应激反应、诱导DNA损伤和基因组不稳定性、激活TSGs表达以及通过乙酰化和基因组的不稳定性调节蛋白质的活性 复发/难治性皮肤T细胞淋巴瘤 对正常细胞毒性低,只有中等血液学毒性 77-78

罗米地辛

(romidepsin)

抑制癌细胞增殖、分裂,诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡 以一种不依赖于p53的方式上调p21/Cip1蛋白的表达,并下调Cdc2/Cdk-1和cyclin B1的表达 持续进展和复发T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤 具有心脏毒性 79-81
帕比司他(panobinostat) 诱导处于细胞周期G1期的细胞积累和凋亡

1)诱导组蛋白H3和H4乙酰化、上调p21表达、破坏Hsp90伴侣调控的功能;

2)提高Hsp90的乙酰化水平,从而降低Hsp90与EGFR、Akt和STAT3的结合力;

3)选择性消耗诸如EGFR、STAT3和Akt等蛋白,影响EGFR激酶突变细胞株的信号通路

多发性骨髓瘤 依赖表皮生长因子受体存活的细胞对帕比司他更为敏感 82-83
贝利司他(belinostat) 抑制细胞增殖

1)抑制MAPK信号通路(ERK1/2和p38);

2)显著降低MAPK(MEK和B‐Raf)的磷酸化水平;

3)下调Sos蛋白的表达,但增强STAT3活性

外周T细胞淋巴瘤 不良反应可耐受,且几乎没有血液学毒性 84-85
阿扎胞苷(azacitidin) 抑制细胞周期,诱导线粒体凋亡与自噬

1)通过启动子和基因去甲基化显著改变其甲基化和基因表达状态;

2)通过次要效应(包括改变上游基因、转录因子或元件的甲基化状态)改变基因表达

骨髓增生异常综合征、急性非淋巴细胞性白血病

1)不改变基因本身的甲基化状态;

2)可被并入DNA链和RNA链中

86-87
地西他滨(decitabine) 诱导细胞周期阻滞和凋亡 骨髓增生异常综合征

1)不改变基因本身的甲基化状态;

2)只能被合并到DNA链中

87

目前有许多HDACis和DNMTis正在进行临床试验。通过检索clinicaltrials.gov共发现10项HDACis和3项DNMTis研究,采用单药治疗不同的肿瘤类型,并正处于临床试验的不同阶段(表3)。

表3  用于单药治疗且正在进行临床试验的HDAC抑制剂和DNMT抑制剂
Tab. 3  HDAC inhibitors and DNMT inhibitors in clinical trials for monotherapy
药物名称适应证目前阶段作用靶点NCT编号
REC-2282 神经纤维瘤病2型 Ⅱ/Ⅲ pan-HDAC 05130866
panobinostat 急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、骨肉瘤、恶性横纹肌样肿瘤/非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、神经母细胞瘤 Ⅱ/Ⅲ pan-HDAC 04326764、04897880
entinostat 神经内分泌肿瘤 HDAC1/3 03211988
givinostat 慢性骨髓增殖性肿瘤 HDAC1/2 01761968
abexinostat 滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤 Ⅰ/Ⅱ pan-HDAC 03934567、03936153、04024696
tinostamustine 多种血液系统恶性肿瘤、实体瘤 Ⅰ/Ⅱ pan-HDAC 02576496、03345485
fimepinostat 弥漫性内源性脑桥胶质瘤、复发性髓母细胞瘤、复发性高级别胶质瘤 HDAC1/2、PI3K 03893487
HG146 多发性骨髓瘤 HDAC1/2 03710915
NBM-BMX 晚期实体瘤 HDAC8 03808870、03726294
resminostat 皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、塞扎里综合征 HDAC1/2/4 04955340
guadecitabine 骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病 DNMT1、DNMT3A/3B 03454984、03603964
Aza-TdC 晚期实体瘤 DNMT1 03366116
NTX-301 急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、慢性粒单核细胞白血病 DNMT1 04167917

4 基于表观遗传学的联合疗法

DNA甲基化和组蛋白乙酰化联合作用诱导肿瘤发生发展的机制,为表观遗传学联合疗法的组合方法提供了思

5。DNMTis和HDACis作为单一药物均能表现出良好的临床效果。在部分血液肿瘤中,DNMTis有较好的临床效67,但也有研究表明,其治疗剂量不能完全逆转异常的表观遗传状态,也可能无法防止由染色质修饰引导的异常基因沉默的复68。然而,与HDACis联合使用时,DNMTis在上调高甲基化基因表达和抑制癌细胞增殖及存活方面能表现出协同/相加作56。此类联合用药已在多项临床试验中进行了研究,且在恶性血液肿瘤和实体瘤中均已取得理想的效69

以表观遗传因子为靶点的治疗方法还可增强其他抗肿瘤治疗手段(包括放疗和化疗)的效果,在某些情况下,甚至能逆转患者的获得性耐

11。传统抗肿瘤药物与HDACis联合应用能增强机体抗肿瘤细胞增殖和毒性的活性,同时靶向蛋白酶体降解、微管稳定性和伴侣蛋70。本实验室和其他许多实验室均发现:表观遗传疗法(尤其是HDACis)能增强癌细胞对其他形式的抗肿瘤药物(如DNA损伤诱导剂、DNA合成抑制剂和ROS生成剂)的敏感971-72。临床前研究表明,多种HDACis具有强大的抗肿瘤活性,将它们与其他药物联合使用可能是最有价值的治疗方法。例如,HDACis与多种结构和功能不同的化合物和生物活性多肽联用具有协同效73。更有临床前数据显示,HDACis和其他治疗药物(如信号转导抑制剂)的组合在体外和体内均表现出诱导癌细胞凋亡的累加效11。虽然HDACis和各种治疗药物协同作用的分子机制尚未明确,但这种联合疗法已被证实具有良好的临床疗11

5 总结和展望

在过去十年中,表观遗传因素在癌症中的重要性已获得公认,并迅速发展为肿瘤基础与靶向治疗研究的新兴领

1。肿瘤基础研究方面,表观遗传改变导致的肿瘤发生发展相关研究已取得飞速进展。表观遗传因子作为生物标志物,在肿瘤的早期筛查与治疗甚至治疗反应的评估等精准医学应用领域得到广泛应74。随着医学科技的进步,新技术的出现也将促进肿瘤表观遗传学研究的进展:一方面可以识别出与个别肿瘤亚型相关的特异性表观遗传改变,另一方面可以开发出更稳定、更有效的表观遗传学药物。激光捕获显微切割技术、单细胞测序技术和流式细胞分选技术的集成应用及其与基因组学研究相结合,将有助于更详细地阐明各种表观遗传修饰体如何通过相互作用来改变或维持肿瘤表观基因组格局,并开发出更具临床疗效的表观遗传学靶向疗60。此外,表观遗传药物与其他疗法(如标准化疗或免疫疗法)联合使用时,均可以表现出最大的疗75。最后,纳米技术在医学中的应用,尤其是应用于表观遗传药物转运和靶向释放的纳米系统,也将有助于推进肿瘤的个体化靶向治74

参考文献

1

MOHAMMAD H P, BARBASH O, CREASY C L. Targeting epigenetic modifications in cancer therapy: erasing the roadmap to cancer [J]. Nat Med, 2019, 25(3): 403-418. DOI: 10.1038/s41591-019-0376-8. [百度学术] 

2

YOUN A, KIM K I, RABADAN R, et al. A pan-cancer analysis of driver gene mutations, DNA methylation and gene expressions reveals that chromatin remodeling is a major mechanism inducing global changes in cancer epigenomes [J]. BMC Med Genomics, 2018, 11(1): 98. DOI: 10.1186/s12920-018-0425-z. [百度学术] 

3

GHANDI M, HUANG F W, JANÉ-VALBUENA J, et al. Next-generation characterization of the cancer cell line encyclopedia [J]. Nature, 2019, 569(7757): 503-508. DOI: 10.1038/s41586-019-1186-3. [百度学术] 

4

KAGOHARA L T, STEIN-O'BRIEN G L, KELLEY D, et al. Epigenetic regulation of gene expression in cancer: techniques, resources and analysis [J]. Brief Funct Genomics, 2018, 17(1): 49-63. DOI: 10.1093/bfgp/elx018. [百度学术] 

5

ELLIS L, ATADJA P W, JOHNSTONE R W. Epigenetics in cancer: targeting chromatin modifications [J]. Mol Cancer Ther, 2009, 8(6): 1409-1420. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0860. [百度学术] 

6

RAVASIO R, CECCACCI E, MINUCCI S. Self-renewal of tumor cells: epigenetic determinants of the cancer stem cell phenotype [J]. Curr Opin Genet Dev, 2016, 36: 92-99. DOI: 10. 1016/j.gde.2016.04.002. [百度学术] 

7

HOMBACH S, KRETZ M. Non-coding RNAs: classification, biology and functioning [J]. Adv Exp Med Biol, 2016, 937: 3-17. DOI: 10.1007/978-3-319-42059-2_1. [百度学术] 

8

LIANG Z X, KIDWELL R L, DENG H J, et al. Epigenetic N6-methyladenosine modification of RNA and DNA regulates cancer [J]. Cancer Biol Med, 2020, 17(1): 9-19. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0347. [百度学术] 

9

ZHAO J, WOZNIAK A, ADAMS A, et al. SIRT7 regulates hepatocellular carcinoma response to therapy by altering the p53-dependent cell death pathway [J]. J Exp Clin Cancer Res, 2019, 38(1): 252. DOI: 10.1186/s13046-019-1246-4. [百度学术] 

10

BAYLIN S B, JONES P A. Epigenetic determinants of cancer [J]. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2016, 8(9): a019505. DOI: 10.1101/cshperspect.a019505. [百度学术] 

11

MOREL D, JEFFERY D, ASPESLAGH S, et al. Combining epigenetic drugs with other therapies for solid tumours—past lessons and future promise [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2020, 17(2): 91-107. DOI: 10.1038/s41571-019-0267-4. [百度学术] 

12

KANWAL R, GUPTA S. Epigenetic modifications in cancer [J]. Clin Genet, 2012, 81(4): 303-311. DOI: 10.1111/j.1399-0004. 2011.01809.x. [百度学术] 

13

SMITH Z D, MEISSNER A. DNA methylation: roles in mammalian development [J]. Nat Rev Genet, 2013, 14(3): 204-220. DOI: 10.1038/nrg3354. [百度学术] 

14

EHRLICH M. DNA hypomethylation in cancer cells [J]. Epigenomics, 2009, 1(2): 239-259. DOI: 10.2217/epi.09.33. [百度学术] 

15

FEINBERG A P, TYCKO B. The history of cancer epigenetics [J]. Nat Rev Cancer, 2004, 4(2): 143-153. DOI: 10.1038/nrc1279. [百度学术] 

16

EDEN A, GAUDET F, WAGHMARE A, et al. Chromosomal instability and tumors promoted by DNA hypomethylation [J]. Science, 2003, 300(5618): 455. DOI: 10.1126/science.1083557. [百度学术] 

17

ESTELLER M. Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps [J]. Nat Rev Genet, 2007, 8(4): 286-298. DOI: 10.1038/nrg2005. [百度学术] 

18

ESTELLER M, CORN P G, BAYLIN S B, et al. A gene hypermethylation profile of human cancer [J]. Cancer Res, 2001, 61(8): 3225-3229. [百度学术] 

19

ESTELLER M. Epigenetics in cancer [J]. N Engl J Med, 2008, 358(11): 1148-1159. DOI: 10.1056/nejmra072067. [百度学术] 

20

MACK G S. Epigenetic cancer therapy makes headway [J]. J Natl Cancer Inst, 2006, 98(20): 1443-1444. DOI: 10.1093/jnci/djj447. [百度学术] 

21

SHARMA S, KELLY T K, JONES P A. Epigenetics in cancer [J]. Carcinogenesis, 2010, 31(1): 27-36. DOI: 10.1093/carcin/bgp220. [百度学术] 

22

DAWSON M, KOUZARIDES T. Cancer epigenetics: from mechanism to therapy [J]. Cell, 2012, 150(1): 12-27. DOI: 10. 1016/j.cell.2012.06.013. [百度学术] 

23

STEFANSKA B, HUANG J, BHATTACHARYYA B, et al. Definition of the landscape of promoter DNA hypomethylation in liver cancer [J]. Cancer Res, 2011, 71(17): 5891-5903. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-3823. [百度学术] 

24

QIU J L, PENG B G, TANG Y Q, et al. CpG methylation signature predicts recurrence in early-stage hepatocellular carcinoma: results from a multicenter study [J]. J Clin Oncol, 2017, 35(7): 734-742. DOI: 10.1200/JCO.2016.68.2153. [百度学术] 

25

OH B K, KIM H, PARK H J, et al. DNA methyltransferase expression and DNA methylation in human hepatocellular carcinoma and their clinicopathological correlation [J]. Int J Mol Med, 2007, 20(1): 65-73. DOI: 10.3892/ijmm.20.1.65. [百度学术] 

26

LIU M M, ZHANG L, LI H T, et al. Integrative epigenetic analysis reveals therapeutic targets to the DNA methyltransferase inhibitor guadecitabine (SGI-110) in hepatocellular carcinoma [J]. Hepatology, 2018, 68(4): 1412-1428. DOI: 10.1002/hep.30091. [百度学术] 

27

JUELIGER S, LYONS J, CANNITO S, et al. Efficacy and epigenetic interactions of novel DNA hypomethylating agent guadecitabine (SGI-110) in preclinical models of hepatocellular carcinoma [J]. Epigenetics, 2016, 11(10): 709-720. DOI: 10. 1080/15592294.2016.1214781. [百度学术] 

28

SASAKI M, IKEDA H, ITATSU K, et al. The overexpression of polycomb group proteins Bmi1 and EZH2 is associated with the progression and aggressive biological behavior of hepatocellular carcinoma [J]. Lab Invest, 2008, 88(8): 873-882. DOI: 10.1038/labinvest.2008.52. [百度学术] 

29

AU S L K, WONG C C L, LEE J M F, et al. Enhancer of zeste homolog 2 epigenetically silences multiple tumor suppressor microRNAs to promote liver cancer metastasis [J]. Hepatology, 2012, 56(2): 622-631. DOI: 10.1002/hep.25679. [百度学术] 

30

GAO S B, XU B, DING L H, et al. The functional and mechanistic relatedness of EZH2 and menin in hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 2014, 61(4): 832-839. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.05.015. [百度学术] 

31

TAKAWA M, CHO H S, HAYAMI S, et al. Histone lysine methyltransferase SETD8 promotes carcinogenesis by deregulating PCNA expression [J]. Cancer Res, 2012, 72(13): 3217-3227. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3701. [百度学术] 

32

BECK D B, ODA H, SHEN S S, et al. PR-Set7 and H4K20me1: at the crossroads of genome integrity, cell cycle, chromosome condensation, and transcription [J]. Genes Dev, 2012, 26(4): 325-337. DOI: 10.1101/gad.177444.111. [百度学术] 

33

NIKOLAOU K C, MOULOS P, CHALEPAKIS G, et al. Spontaneous development of hepatocellular carcinoma with cancer stem cell properties in PR-SET7-deficient livers [J]. EMBO J, 2015, 34(4): 430-447. DOI: 10.15252/embj.201489279. [百度学术] 

34

PARK S Y, JUN J A, JEONG K J, et al. Histone deacetylases 1, 6 and 8 are critical for invasion in breast cancer [J]. Oncol Rep, 2011, 25(6): 1677-1681. DOI: 10.3892/or.2011.1236. [百度学术] 

35

BARNEDA-ZAHONERO B, PARRA M. Histone deacetylases and cancer [J]. Mol Oncol, 2012, 6(6): 579-589. DOI: 10.1016/j.molonc.2012.07.003. [百度学术] 

36

LI Z, ZHAO J, ZHANG S J, et al. FOXO3-dependent apoptosis limits alcohol-induced liver inflammation by promoting infiltrating macrophage differentiation [J]. Cell Death Discov, 2018, 4: 16. DOI: 10.1038/s41420-017-0020-7. [百度学术] 

37

ZHAO J, GRAY S G, GREENE C M, et al. Unmasking the pathological and therapeutic potential of histone deacetylases for liver cancer [J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2019, 13(3): 247-256. DOI: 10.1080/17474124.2019.1568870. [百度学术] 

38

RAN L K, CHEN Y, ZHANG Z Z, et al. SIRT6 overexpression potentiates apoptosis evasion in hepatocellular carcinoma via BCL2-associated X protein-dependent apoptotic pathway [J]. Clin Cancer Res, 2016, 22(13): 3372-3382. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1638. [百度学术] 

39

KIM J K, NOH J H, JUNG K H, et al. Sirtuin7 oncogenic potential in human hepatocellular carcinoma and its regulation by the tumor suppressors miR-125a-5p and miR-125b [J]. Hepatology, 2013, 57(3): 1055-1067. DOI: 10.1002/hep.26101. [百度学术] 

40

LI Z, BRIDGES B, OLSON J, et al. The interaction between acetylation and serine-574 phosphorylation regulates the apoptotic function of FOXO3 [J]. Oncogene, 2017, 36(13): 1887-1898. DOI: 10.1038/onc.2016.359. [百度学术] 

41

BEDIAGA N G, ACHA-SAGREDO A, GUERRA I, et al. DNA methylation epigenotypes in breast cancer molecular subtypes [J]. Breast Cancer Res, 2010, 12(5): R77. DOI: 10.1186/bcr2721. [百度学术] 

42

PARK S Y, KWON H J, LEE H E, et al. Promoter CpG island hypermethylation during breast cancer progression [J]. Virchows Arch, 2011, 458(1): 73-84. DOI: 10.1007/s00428-010-1013-6. [百度学术] 

43

YU Y Y, CHEN C, KONG F F, et al. Clinicopathological significance and potential drug target of RUNX3 in breast cancer [J]. Drug Des Devel Ther, 2014, 8: 2423-2430. DOI: 10.2147/DDDT.S71815. [百度学术] 

44

MARTENS J W M, NIMMRICH I, KOENIG T, et al. Association of DNA methylation of phosphoserine aminotransferase with response to endocrine therapy in patients with recurrent breast cancer [J]. Cancer Res, 2005, 65(10): 4101-4117. DOI: 10.1158/0008-5472.can-05-0064. [百度学术] 

45

POURTEIMOOR V, MOHAMMADI-YEGANEH S, PARYAN M. Breast cancer classification and prognostication through diverse systems along with recent emerging findings in this respect; the dawn of new perspectives in the clinical applications [J]. Tumor Biol, 2016, 37(11): 14479-14499. DOI: 10.1007/s13277-016-5349-7. [百度学术] 

46

VEECK J, ROPERO S, SETIEN F, et al. BRCA1 CpG island hypermethylation predicts sensitivity to poly(adenosine diphosphate)-ribose polymerase inhibitors [J]. J Clin Oncol, 2010, 28(29): e563-e564. DOI: 10.1200/jco.2010.30.1010. [百度学术] 

47

LU Y, LIN Y Z, LAPUSHIN R, et al. The PTEN/MMAC1/TEP tumor suppressor gene decreases cell growth and induces apoptosis and anoikis in breast cancer cells [J]. Oncogene, 1999, 18(50): 7034-7045. DOI: 10.1038/sj.onc.1203183. [百度学术] 

48

MEHTA A, DOBERSCH S, ROMERO-OLMEDO A J, et al. Epigenetics in lung cancer diagnosis and therapy [J]. Cancer Metastasis Rev, 2015, 34(2): 229-241. DOI: 10.1007/s10555-015-9563-3. [百度学术] 

49

LIN R K, HSU H S, CHANG J W, et al. Alteration of DNA methyltransferases contributes to 5’CpG methylation and poor prognosis in lung cancer [J]. Lung Cancer, 2007, 55(2): 205-213. DOI: 10.1016/j.lungcan.2006.10.022. [百度学术] 

50

BEHRENS C, SOLIS L M, LIN H, et al. EZH2 protein expression associates with the early pathogenesis, tumor progression, and prognosis of non-small cell lung carcinoma [J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(23): 6556-6565. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3946. [百度学术] 

51

SUN Q Y, DING L W, XIAO J F, et al. SETDB1 accelerates tumourigenesis by regulating the WNT signalling pathway [J]. J Pathol, 2015, 235(4): 559-570. DOI: 10.1002/path.4482. [百度学术] 

52

WAGNER K W, ALAM H, DHAR S S, et al. KDM2A promotes lung tumorigenesis by epigenetically enhancing ERK1/2 signaling [J]. J Clin Invest, 2013, 123(12): 5231-5246. DOI: 10.1172/JCI68642. [百度学术] 

53

NOWACKA-ZAWISZA M, WIŚNIK E. DNA methylation and histone modifications as epigenetic regulation in prostate cancer (Review) [J]. Oncol Rep, 2017, 38(5): 2587-2596. DOI: 10.3892/or.2017.5972. [百度学术] 

54

DAS P M, RAMACHANDRAN K, VANWERT J, et al. Methylation mediated silencing of TMS1/ASC gene in prostate cancer [J]. Mol Cancer, 2006, 5: 28. DOI: 10.1186/1476-4598-5-28. [百度学术] 

55

BRAIT M, SIDRANSKY D. Cancer epigenetics: above and beyond [J]. Toxicol Mech Methods, 2011, 21(4): 275-288. DOI: 10.3109/15376516.2011.562671. [百度学术] 

56

ZAHNOW C A, TOPPER M, STONE M, et al. Inhibitors of DNA methylation, histone deacetylation, and histone demethylation: a perfect combination for cancer therapy [J]. Adv Cancer Res, 2016, 130: 55-111. DOI: 10.1016/bs.acr.2016.01.007. [百度学术] 

57

HELLEBREKERS D M E I, JAIR K W, VIRÉ E, et al. Angiostatic activity of DNA methyltransferase inhibitors [J]. Mol Cancer Ther, 2006, 5(2): 467-475. DOI: 10.1158/1535-7163.mct-05-0417. [百度学术] 

58

CHENG J C, MATSEN C B, GONZALES F A, et al. Inhibition of DNA methylation and reactivation of silenced genes by zebularine [J]. J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): 399-409. DOI: 10.1093/jnci/95.5.399. [百度学术] 

59

CHEISHVILI D, BOUREAU L, SZYF M. DNA demethylation and invasive cancer: implications for therapeutics [J]. Br J Pharmacol, 2015, 172(11): 2705-2715. DOI: 10.1111/bph.12885. [百度学术] 

60

PIEKARZ R L, SACKETT D L, BATES S E. Histone deacetylase inhibitors and demethylating agents: clinical development of histone deacetylase inhibitors for cancer therapy [J]. Cancer J, 2007, 13(1): 30-39. DOI: 10.1097/PPO.0b013e31803c73cc. [百度学术] 

61

GIUS D, CUI H M, BRADBURY C M, et al. Distinct effects on gene expression of chemical and genetic manipulation of the cancer epigenome revealed by a multimodality approach [J]. Cancer Cell, 2004, 6(4): 361-371. DOI: 10.1016/j.ccr.2004. 08.029. [百度学术] 

62

ZHAO Y, LU S L, WU L P, et al. Acetylation of p53 at lysine 373/382 by the histone deacetylase inhibitor depsipeptide induces expression of p21(Waf1/Cip1) [J]. Mol Cell Biol, 2006, 26(7): 2782-2790. DOI: 10.1128/MCB.26.7.2782-2790.2006. [百度学术] 

63

MINUCCI S, PELICCI P G. Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for cancer [J]. Nat Rev Cancer, 2006, 6(1): 38-51. DOI: 10.1038/nrc1779. [百度学术] 

64

FULDA S. Modulation of TRAIL-induced apoptosis by HDAC inhibitors [J]. Curr Cancer Drug Targets, 2008, 8(2): 132-140. DOI: 10.2174/156800908783769355. [百度学术] 

65

INSINGA A, MONESTIROLI S, RONZONI S, et al. Inhibitors of histone deacetylases induce tumor-selective apoptosis through activation of the death receptor pathway [J]. Nat Med, 2005, 11(1): 71-76. DOI: 10.1038/nm1160. [百度学术] 

66

MILLER C P, SINGH M M, RIVERA-DEL VALLE N, et al. Therapeutic strategies to enhance the anticancer efficacy of histone deacetylase inhibitors [J]. J Biomed Biotechnol, 2011, 2011: 514261. DOI: 10.1155/2011/514261. [百度学术] 

67

JONES P A. At the tipping point for epigenetic therapies in cancer [J]. J Clin Invest, 2014, 124(1): 14-16. DOI: 10.1172/JCI74145. [百度学术] 

68

MCGARVEY K M, FAHRNER J A, GREENE E, et al. Silenced tumor suppressor genes reactivated by DNA demethylation do not return to a fully euchromatic chromatin state [J]. Cancer Res, 2006, 66(7): 3541-3549. DOI: 10.1158/0008-5472.can-05-2481. [百度学术] 

69

AHUJA N, EASWARAN H, BAYLIN S B. Harnessing the potential of epigenetic therapy to target solid tumors [J]. J Clin Invest, 2014, 124(1): 56-63. DOI: 10.1172/JCI69736. [百度学术] 

70

LACHENMAYER A, TOFFANIN S, CABELLOS L, et al. Combination therapy for hepatocellular carcinoma: Additive preclinical efficacy of the HDAC inhibitor panobinostat with sorafenib [J]. J Hepatol, 2012, 56(6): 1343-1350. DOI: 10. 1016/j.jhep.2012.01.009. [百度学术] 

71

ZHAO B R, HUANG Z, QIN Z X, et al. Enhancement of histone deacetylase inhibitor sensitivity in combination with cyclin-dependent kinase inhibition for the treatment of oral squamous cell carcinoma [J]. Cell Physiol Biochem, 2019, 53(1): 141-156. DOI: 10.33594/000000126. [百度学术] 

72

HU J Q, DENG F, HU X P, et al. Histone deacetylase SIRT6 regulates chemosensitivity in liver cancer cells via modulation of FOXO3 activity [J]. Oncol Rep, 2018, 40(6): 3635-3644. DOI: 10.3892/or.2018.6770. [百度学术] 

73

BOLDEN J E, PEART M J, JOHNSTONE R W. Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors [J]. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5(9): 769-784. DOI: 10.1038/nrd2133. [百度学术] 

74

ROBERTI A, VALDES A F, TORRECILLAS R, et al. Epigenetics in cancer therapy and nanomedicine [J].Clin Epigenetics, 2019, 11(1): 1-18. DOI: 10.1186/s13148-019-0675-4. [百度学术] 

75

JONES P A, ISSA J P J, BAYLIN S. Targeting the cancer epigenome for therapy [J]. Nat Rev Genet, 2016, 17(10): 630-641. DOI: 10.1038/nrg.2016.93. [百度学术] 

76

HOGG S J, BEAVIS P A, DAWSON M A, et al. Targeting the epigenetic regulation of antitumour immunity [J]. Nat Rev Drug Discov, 2020, 19(11): 776-800. DOI: 10.1038/s41573-020-0077-5. [百度学术] 

77

LEE J H, CHOY M L, NGO L, et al. Histone deacetylase inhibitor induces DNA damage, which normal but not transformed cells can repair [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107(33): 14639-14644. DOI: 10.1073/pnas.1008522107. [百度学术] 

78

PETRUCCELLI L A, DUPÉRÉ-RICHER D, PETTERSSON F, et al. Vorinostat induces reactive oxygen species and DNA damage in acute myeloid leukemia cells [J]. PLoS One, 2011, 6(6): e20987. DOI: 10.1371/journal.pone.0020987. [百度学术] 

79

YU C R, RAHMANI M, CONRAD D, et al. The proteasome inhibitor bortezomib interacts synergistically with histone deacetylase inhibitors to induce apoptosis in Bcr/Abl+ cells sensitive and resistant to STI571 [J]. Blood, 2003, 102(10): 3765-3774. DOI: 10.1182/blood-2003-03-0737. [百度学术] 

80

VINODHKUMAR R, SONG Y S, DEVAKI T. Romidepsin (depsipeptide) induced cell cycle arrest, apoptosis and histone hyperacetylation in lung carcinoma cells (A549) are associated with increase in p21 and hypophosphorylated retinoblastoma proteins expression [J]. Biomed Pharmacother, 2008, 62(2): 85-93. DOI: 10.1016/j.biopha.2007.06.002. [百度学术] 

81

AMIRI-KORDESTANI L, LUCHENKO V, PEER C J, et al. Phase Ⅰ trial of a new schedule of romidepsin in patients with advanced cancers [J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(16): 4499-4507. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0095. [百度学术] 

82

EDWARDS A, LI J N, ATADJA P, et al. Effect of the histone deacetylase inhibitor LBH589 against epidermal growth factor receptor-dependent human lung cancer cells [J]. Mol Cancer Ther, 2007, 6(9): 2515-2524. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0761. [百度学术] 

83

PRINCE H M, BISHTON M J, JOHNSTONE R W. Panobinostat (LBH589): a potent pan-deacetylase inhibitor with promising activity against hematologic and solid tumors [J]. Future Oncol, 2009, 5(5): 601-612. DOI: 10.2217/fon.09.36. [百度学术] 

84

YEO W, CHUNG H C, CHAN S L, et al. Epigenetic therapy using belinostat for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a multicenter phase I/II study with biomarker and pharmacokinetic analysis of tumors from patients in the Mayo Phase II Consortium and the Cancer Therapeutics Research Group [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(27): 3361-3367. DOI: 10. 1200/JCO.2011.41.2395. [百度学术] 

85

LEE H J, ZHUANG G L, CAO Y, et al. Drug resistance via feedback activation of Stat3 in oncogene-addicted cancer cells [J]. Cancer Cell, 2014, 26(2): 207-221. DOI: 10.1016/j.ccr.2014.05.019. [百度学术] 

86

SEELAN R S, MUKHOPADHYAY P, PISANO M M, et al. Effects of 5-Aza-2'-deoxycytidine (decitabine) on gene expression [J]. Drug Metab Rev, 2018, 50(2): 193-207. DOI: 10.1080/03602532.2018.1437446. [百度学术] 

87

PLEYER L, GREIL R. Digging deep into “dirty” drugs-modulation of the methylation machinery [J]. Drug Metab Rev, 2015, 47(2): 252-279. DOI: 10.3109/03602532.2014.995379. [百度学术] 

我要投稿 杂志简介 杂志简介 二维码
TOP
×
《肿瘤药学》
《肿瘤药学》编辑部打假维权声明