免疫检查点抑制剂在晚期黑色素瘤应用中的免疫相关不良反应研究进展

席加喜，张华君，苏恒海，莫倩，谌赟; XI Jiaxi; ZHANG Huajun; SU Henghai; MO Qian; CHEN Yun

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1. 广西壮族自治区人民医院药学部，广西南宁，530021； 2. 湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院药学部，湖南长沙，410000

中图分类号： R739.5； R730.51

最近更新：2023-03-10

DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2023.01.04

摘要

免疫检查点抑制剂自出现以来，在临床上应用越来越广泛，但随着适用范围的扩大和使用时间的延长，其导致的免疫相关不良反应也越来越突出。严重的免疫相关不良反应可以影响患者的生存质量，因此，临床工作中必须对这些不良反应予以重视。本文综合了不同的临床试验结果，对免疫检查点抑制剂在治疗晚期黑色素瘤中发生的免疫相关不良反应进行了总结。

关键词

免疫检查点抑制剂; 晚期黑色素瘤; 免疫相关不良反应

前言

恶性黑色素瘤是来源于黑色素细胞的一种高度恶性肿瘤。恶性黑色素瘤可由先天性或获得性良性黑色素细胞痣演变而成，或由发育不良性痣恶变而来；多发生于皮肤，黏膜和内脏少见；肿瘤分期为0-Ⅳ期，早期可进行手术切除，晚期缺乏其他针对性特效疗法。近几十年逐渐发展起来的免疫治疗给晚期黑色素瘤的治疗带来了新的曙光。但肿瘤免疫治疗一直以来面临着很多问题，包括肿瘤相关抗原与机体自身抗原高度相关且非常相似，免疫激活后很难将病理性肿瘤免疫应答与自身免疫反应区分开来；另外，肿瘤微环境表现为天然的免疫抑制作用^［

1-2］。这些都使得肿瘤免疫疗法在过去被认为是难以实现的，但骨髓移植和疫苗等免疫相关生物疗法在临床应用上的巨大成功，也提示通过激活并提高身体的免疫应答来治疗肿瘤具有很大的潜力^{［参考文献 3

百度学术}3］。免疫检查点抑制剂的出现使得这一期望得以实现，推开了肿瘤免疫治疗的大门。多项研究均证实了免疫检查点抑制剂在很多肿瘤包括黑色素瘤治疗中的有效性^{［参考文献 4-9}4-9］。免疫检查点抑制剂主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）抑制剂、程序性死亡受体1（programmed death-1， PD-1）抑制剂和程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1， PD-L1）抑制剂，它们分别通过提升T细胞的扩增水平和解除T细胞的抑制效应来增强和激活免疫应答。然而，免疫治疗不可避免地会带来免疫相关不良反应。基于此，本文综述了免疫检查点抑制剂在晚期黑色素瘤患者中应用的种类，以及治疗伴随的免疫相关不良反应，以期对今后的临床工作起到提示作用。

1 免疫检查点抑制剂的作用机制

免疫系统对人体内环境稳态的维持起着非常重要的作用。正常的免疫应答应维持在一个相对平衡的状态，即免疫系统能高效识别外来物质或自身的异常抗原并及时清除，也能对自身正常抗原维持低水平的反应，从而避免自身免疫疾病的发生。肿瘤的产生和发展正是基于这一状态失衡导致的后果。当免疫力下降时，机体对癌变细胞的甄别能力降低，更易发展为恶性肿瘤。而肿瘤微环境可通过多种不同的机制产生肿瘤免疫逃逸作用，例如，通过分泌多种抑制性细胞因子（旁分泌介质、腺苷、PGE2、TGF-β和VEGF-A等）起到免疫抑制作用，或直接下调主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex， MHC）Ⅰ类受体的表达避开T细胞的识别，或上调PD-1等表面受体的表达使T细胞失能^［

3， 10］，还可产生免疫抑制性酶和促进效应T细胞转化成失能的调节性T细胞^{［参考文献 11

百度学术}11］。这些都可使得免疫系统难以对肿瘤进行应答和免疫杀伤，导致肿瘤不断发展和转移。

若想解除肿瘤微环境的免疫抑制作用，则必须要保证免疫反应通路的完整，换句话说，就是对抗肿瘤微环境对正常免疫应答的阻碍作用。机体抗肿瘤免疫效应的产生需要三个环节的联动作用，包括抗原呈递、效应T细胞产生和克服肿瘤微环境的免疫抑制作用^［

3］。正常的免疫系统能通过树突细胞或B细胞等抗原提呈细胞将肿瘤抗原信息呈递给T细胞，使T细胞增殖分化成为效应T细胞，从而在没有免疫抑制的影响下杀伤肿瘤细胞。而肿瘤本身的免疫抑制作用使得免疫治疗的关键落在了最后一个环节——解除免疫抑制作用。

目前已应用于临床或处在研究阶段的免疫检查点抑制剂就是通过抑制肿瘤免疫抑制的某个分子来发挥作用的，主要包括CTLA-4抑制剂［如第一个免疫检查点抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）］、PD-1抑制剂［派姆单抗（pembrolizumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）等］和PD-L1抑制剂。而以其他免疫检查点（如CD40、OX40和CD137）为靶点的研究也正在进行中^［

6］。

CTLA-4是T细胞上的一种跨膜蛋白，可与树突状细胞或其他抗原提呈细胞表面的B7分子（或称CD80）结合，起到下调免疫应答的作用，即抑制T细胞的激活和扩增，在自身免疫疾病和移植免疫排斥中发挥了良好的作用。PD-1也是T细胞上表达的抑制性受体，其主要配体为PD-L1和PD-L2。PD-1可通过下调免疫系统对人体细胞的反应以及抑制T细胞的炎症活动，调节免疫系统并促进自身耐受。肿瘤细胞上多表达PD-L1，与T细胞上的PD-1结合后启动T细胞的程序性死亡并发生免疫逃逸。

和PD-1相比，CTLA-4主要作用于淋巴结，在T细胞激活早期调节原始T细胞和记忆T细胞的早期活化，参与耐药的产生和预防自身免疫疾病；而PD-1主要是在感染和肿瘤发生时，在炎症信号激活后被T细胞诱导，并限制不同外周组织的T细胞功能，降低感染部位的组织损伤。因此，PD-1和PD-L1通路被认为是与抗肿瘤免疫相关性更大的药物靶点^［

3，12-13］。

恶性黑色素瘤的发生与黑素细胞的增殖失控和分化异常有关，对免疫刺激有很好的响应，也是免疫检查点抑制剂研发过程中最先被应用并表现出较好疗效的肿瘤类型。

2 免疫相关不良反应的发生机制

免疫检查点对于人体免疫应答具有“刹车”的作用，可防止过度激活的免疫系统损伤正常组织导致的炎症反应并促进免疫耐受，同时还可避免自身免疫性疾病的发生。通过抑制免疫检查点来激活和增强免疫应答，对肿瘤杀伤自然是获益的，但免疫负调节的严重缺失也会使正常组织在效应T细胞杀伤肿瘤时受到影响，进而引发一系列的免疫相关不良反应^［

3］。

虽然免疫相关不良反应的确切发生机制尚未完全揭示，但其被认为与免疫检查点抑制剂的作用机制一致^［

14-15］。免疫相关不良反应发病与免疫检查点抑制剂疗效之间的潜在机制，与接受PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂治疗以及免疫相关不良反应的部位、严重程度、发病时间等相关^{［参考文献 16

百度学术}16］。早期的一项研究表明，免疫相关不良反应可能是由肿瘤和发炎器官共有的抗原触发的。在该模型下，释放的T细胞靶向两种组织，产生毒性和反应。在对使用nivolumab和ipilimumab后发展为暴发性心肌炎的两名转移性黑色素瘤患者的尸检研究中，在心肌组织和心脏传导系统中发现了浸润性T细胞和巨噬细胞^{［参考文献 17

百度学术}17］。

CD8⁺ T细胞介导的细胞裂解可诱导正常组织释放新抗原、肿瘤抗原和自身抗原。这种被称为“表位扩散”的现象会导致T细胞库多样化，从而降低免疫耐受性，而抑制调节性T细胞会加剧这种情况。此外，辅助性T细胞（T helper cells， Th）Th1、Th17主要激活促炎因子如γ干扰素（interferon-gamma， IFN-γ）和白细胞介素-17（interleukin-17， IL-17）的产生。上述两种机制是造成所谓的因T细胞过度活化而在正常组织中产生“脱靶”毒性的原因^［

15］。

促炎因子及信号激酶如JAK、BTK和MNK1/2等参与了肿瘤和免疫相关不良反应的发生及进展。一项最新研究提出，特定激酶在免疫相关不良反应发展中具有重要作用，炎性因子及信号激酶如JAK、BTK、MNK1/2信号通路的激活均可能介导免疫相关不良反应的发生^［

18］。

除此之外，还有研究认为，免疫相关不良反应的发生机制与肠道微生物群的交叉反应、超敏反应和PD-L2的特异性作用存在关联。接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者中，有反应和无反应患者的微生物多样性和组成存在显著差异。一项针对26例接受ipilimumab治疗的转移性黑色素瘤患者的研究表明，与未富集粪杆菌和厚壁菌门的患者相比，肠道菌群富集患者的无进展生存期（progression-free survival， PFS）、总生存期（overall survival， OS）更长，免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎发生率更高；与未富集的患者相比，富集厚壁菌门的患者表现为T细胞和整合素α4β7的调节性降低、CD4⁺和CD8⁺ T细胞比例降低^［

19］。

3 免疫相关不良反应

通过临床研究可以知道，免疫检查点抑制剂的使用可以造成不同系统不同等级的免疫相关不良反应。这些不良反应与药物种类和剂量、是否联合使用有关^［

20-21］。不同机制的免疫检查点抑制剂联合使用可以有效提高OS率，但是也会导致免疫相关不良反应的发生风险增加^{［参考文献 22-23}22-23］。

3.1 皮肤不良反应

皮肤相关不良反应是所有免疫相关不良反应中最常见的^［

20］。免疫检查点抑制剂引起的皮肤相关免疫不良反应主要包括皮疹、瘙痒以及白癜风，其中皮疹较为常见；瘙痒可以与皮疹同时存在，也可以出现在皮肤外观正常的患者中。免疫检查点抑制剂引起的皮肤不良反应主要是由于T细胞识别自身抗原后导致免疫系统激活，Melan-A-CD8^＋ T细胞浸润至真皮层导致。ipilimumab引起白癜风主要是由于激活黑色素瘤相关抗原特异性T细胞和Melan-A-CD8^＋ T细胞所致^{［参考文献 24

百度学术}24］。有研究比较了对ipilimumab治疗无效的晚期黑色素瘤患者采用pembrolizumab治疗以及化疗的疗效，10 mg·kg^-1和2 mg·kg^-1剂量的pembrolizumab引起的免疫相关不良反应的发生率相近，包括皮疹（23% vs. 23%）和白癜风（14% vs. 13%）^{［参考文献 25

百度学术}25］。而对于ipilimumab和nivolumab，单独使用时皮肤不良反应发生率相对较低，联合使用时发生率升高。

3.2 胃肠道不良反应

免疫检查点抑制剂引起的胃肠道不良反应主要有腹泻、结肠炎。在所有免疫检查点抑制剂中，最易引起胃肠道不良反应的是ipilimumab，与之相比，nivolumab和pembrolizumab的发生率较低。ipilimumab引起消化道反应的可能原因有：治疗过程中肠道菌群的抗体滴度增加或减少；治疗过程中T细胞发生胃黏膜浸润；钙通道蛋白增加；Foxp3^＋调节性T细胞耗竭；沙门菌；可能由IL-17介导的肠炎^［

24］。有研究对10 mg·kg^-1和3 mg·kg^-1 ipilimumab的治疗效果进行了比较，总共纳入727例患者，两个剂量组的患者分别为365和362例，最常见的治疗相关免疫不良反应是腹泻，两组发生率分别为10%和6%，结肠炎在两组的发生率分别为5%和2% ^{［参考文献 26

百度学术}26］。

3.3 内分泌系统不良反应

免疫检查点抑制剂引起的内分泌不良反应主要为垂体炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进。与其他免疫相关不良反应一样，单独使用某种免疫检查点抑制剂时内分泌不良反应发生率较低，合用时较高。CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂诱导的垂体炎作用机制有所不同。CTLA-4抑制剂诱导的垂体炎与Ⅱ型和Ⅳ型免疫反应相关，而PD-1抑制剂nivolumab、pembrolizumab是基于IgG4的IgG-4κ和IgG4单克隆抗体，其诱导垂体炎的机制与IgG4相关垂体炎的发病机制相似。在垂体炎小鼠模型以及合并垂体炎的晚期黑色素瘤或前列腺癌患者中也存在抗垂体细胞抗体。因此，对垂体中CTLA-4抗原表达水平较高的患者给予CTLA-4抑制剂治疗可能通过Ⅳ型（T细胞依赖性）和Ⅱ型（IgG依赖性）免疫反应产生抗垂体细胞抗体，导致垂体炎^［

20］。对于甲状腺功能减退患者，最常见症状为呼吸困难和咳嗽，其中1/3的患者无症状。免疫检查点抑制剂治疗相关性肺炎无特征性放射学或病理学特征。接受ipilimumab、nivolumab或pembrolizumab、atezolizumab、ipilimumab联合nivolumab治疗的患者，甲状腺功能减退的发生率分别为3.8%、7.0%、3.9%、13.2%；nivolumab和pembrolizumab的甲状腺功能减退发生率无显著差异（分别为6.5%和7.9%）；甲状腺功能亢进的发生率明显低于甲状腺功能减退，接受ipilimumab、nivolumab或pembrolizumab、atezolizumab、ipilimumab联合nivolumab治疗的患者，甲状腺功能亢进的发生率分别为1.7%、3.2%、0.6%、8% ^{［参考文献 27

百度学术}27］。

3.5 肝脏不良反应

免疫检查点抑制剂所致肝脏不良反应主要是肝炎、谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高。在免疫检查点抑制剂引起的众多不良反应中，肝脏相关不良反应发生率较低，约为10%。研究显示，CTLA-4抑制剂诱发的肝脏不良反应发生率偏高，为10%~30%。相比于CTLA-4抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂更容易引起非肉芽肿性肝炎，而药物诱导性肝炎很少出现胆管损伤，自身免疫性肝炎则以门脉周围淋巴浆细胞浸润和rosettes小体形成为特点^［

28-29］。当CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂联用时，肝脏不良反应发生率明显升高。

3.6 肺脏不良反应

免疫检查点抑制剂所致肺脏不良反应主要是肺炎，总发生率为5%，其中3%的患者应用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，10%的患者应用CTLA-4抑制剂联合治疗；最常见症状为呼吸困难和咳嗽，其中1/3的患者无症状。接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤和非小细胞肺癌患者肺炎发生率相似。免疫检查点抑制剂相关肺炎无特异性放射学或病理学特征^［

27］。

3.7 肾脏不良反应

免疫检查点抑制剂可能导致肾脏损害，主要表现为肾炎，以急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis， AIN）为主，其中约1/4具有肉芽肿，较为少见的病变包括免疫复合物肾小球肾炎（狼疮样肾小球肾炎）、微小病变、局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis， FSGS）、膜性肾病和血栓性微血管病。急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）是免疫治疗的罕见并发症。研究显示，AKI总发病率为2.2%，ipilimumab和nivolumab联合治疗患者的AKI发生率（4.9%）高于ipilimumab（2.0%）、nivolumab（1.9%）或pembrolizumab（1.4%）单药治疗患者^［

30］。

3.8 心血管系统、血液系统不良反应

免疫检查点抑制剂导致的心脏毒性主要为心肌病变（心肌炎为主）、心力衰竭、心包积液、心律失常、急性冠脉综合征和瓣膜病变等，发生率低，但致死性高，其中心肌炎的致死率高达39.7%~50%，常在数天或1~2周内迅速加重，甚至出现心源性休克或心脏骤停^［

31］。血液系统不良反应报道少见，主要表现为单系或多系血细胞减少，包括自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症、中性粒细胞减少症，严重时表现为再生障碍性贫血，甚至可能致命，如噬血细胞淋巴组织细胞增多症^{［参考文献 32

百度学术}32］。自身免疫性溶血性贫血是报道最多的血液系统不良反应，男女比例相当，基础疾病主要是黑色素瘤（41%）和非小细胞肺癌（26%），其他还包括肾癌、霍奇金淋巴瘤或皮肤肿瘤等。报道的病例主要来自北美（49%）和欧洲（34%），少数来自亚洲（10%）和澳大利亚（7%）。60%的患者为单独应用PD-1抑制剂，而且绝大部分是nivolumab，19%为CTLA-4抑制剂，16%为二者合用，还有4%为PD-L1抑制剂^{［参考文献 33

百度学术}33］。心血管系统和血液系统免疫相关不良反应的发生率较低，但一旦发生可导致较严重的后果，如心脏损伤和造血凝血功能紊乱等，具体的疾病种类因人而异。

3.9 免疫相关不良反应的处理

除了心血管系统之外，其他系统的1级不良反应可继续使用免疫检查点抑制剂；如发生2级不良反应，应待患者症状好转后再使用；3级不良反应可使用大剂量皮质类固醇激素甚至免疫抑制剂处理；4级以上不良反应需停用免疫检查点抑制剂。严重的免疫相关不良反应可以致死，目前以糖皮质激素治疗为主。但对于部分严重病例，即使大剂量激素冲击治疗仍无法逆转病情，因此，及早诊断不良反应并停用免疫检查点抑制剂是治疗的关键^［

24， 27， 31-32， 34］。

4 展望

虽然免疫检查点抑制剂的研发和应用使抗肿瘤治疗进入了一个全新的阶段，临床也证实这一疗法在提高晚期黑色素瘤等多种肿瘤的总体生存率上具有明显作用。通过激活免疫系统获得持续长久的抗肿瘤免疫效应为后续研究提供了新的思路。但免疫检查点抑制剂在肿瘤的治疗中依然存在一些问题，如治疗作用之外带来的免疫相关不良反应，严重不良反应可导致器官功能衰退从而影响患者的生存质量。目前，其主要对策是针对不同的患者选用合适的药物对症治疗，以及通过调整剂量尽可能减少不良反应的发生。另外，使用免疫检查点抑制剂后，免疫系统被激活并恢复肿瘤杀伤作用可能需要几个月，这一期间肿瘤不断发展导致疾病进程加速，提示临床可采用不同疗法联合治疗，但不同机制的免疫检查点抑制剂合用又可能加重免疫相关不良反应的严重程度。因此，如何更好地减少免疫相关不良反应以及如何规范不同疗法之间的联合，是今后临床研究工作需要关注并解决的问题。

5 结语

通过对免疫检查点抑制剂在晚期黑色素瘤中的应用及免疫相关不良反应的复习，我们对肿瘤免疫治疗的概念与免疫治疗药物的设计思路有了一定的了解。作为临床药学工作者，这些知识无论是对免疫治疗药物的认识，还是对今后更好地从事药学服务、指导临床合理用药，都具有重大意义。

参考文献

GAJEWSKI T F, MENG Y, HARLIN H. Immune suppression in the tumor microenvironment [J]. J Immunother, 2006, 29(3): 233-240. DOI: 10.1097/01.cji.0000199193.29048.56. [百度学术]

GAJEWSKI T F. Identifying and overcoming immune resistance mechanisms in the melanoma tumor microenvironment [J]. Clin Cancer Res, 2006, 12(7 Pt 2): 2326s-2330s. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-05-2517. [百度学术]

MELLMAN I, COUKOS G, DRANOFF G. Cancer immunotherapy comes of age [J]. Nature, 2011, 480(7378): 480-489. DOI: 10.1038/nature10673. [百度学术]

OTT P A, HODI F S, ROBERT C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients [J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(19): 5300-5309. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0143. [百度学术]

GUBIN M M, ZHANG X L, SCHUSTER H, et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens [J]. Nature, 2014, 515(7528): 577-581. DOI: 10.1038/nature13988. [百度学术]

REDMAN J M, GIBNEY G T, ATKINS M B. Advances in immunotherapy for melanoma [J]. BMC Med, 2016, 14: 20. DOI: 10.1186/s12916-016-0571-0. [百度学术]

ACHKAR T, TARHINI A A. The use of immunotherapy in the treatment of melanoma [J]. J Hematol Oncol, 2017, 10(1): 88. DOI: 10.1186/s13045-017-0458-3. [百度学术]

ASCIERTO P A, LONG G V, ROBERT C, et al. Survival outcomes in patients with previously untreated BRAF wild-type advanced melanoma treated with nivolumab therapy [J]. JAMA Oncol, 2019, 5(2): 187. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.4514. [百度学术]

HAO C Y, TIAN J H, LIU H L, et al. Efficacy and safety of anti-PD-1 and anti-PD-1 combined with anti-CTLA-4 immunotherapy to advanced melanoma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Medicine, 2017, 96(26): e7325. DOI: 10.1097/MD.0000000000007325. [百度学术]

SHIMIZU K, IYODA T, OKADA M, et al. Immune suppression and reversal of the suppressive tumor microenvironment [J]. Int Immunol, 2018, 30(10): 445-454. DOI: 10.1093/intimm/dxy042. [百度学术]

TOPALIAN S L, HODI F S, BRAHMER J R, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer [J]. N Engl J Med, 2012, 366(26): 2443-2454. DOI: 10.1056/nejmoa1200690. [百度学术]

CHEN X, PAN X H, ZHANG W X, et al. Epigenetic strategies synergize with PD-L1/PD-1 targeted cancer immunotherapies to enhance antitumor responses [J]. Acta Pharm Sin B, 2020, 10(5): 723-733. DOI: 10.1016/j.apsb.2019.09.006. [百度学术]

WU X, GU Z, CHEN Y, et al. Application of PD-1 blockade in cancer immunotherapy [J]. Comput Struct Biotechnol J, 2019, 17: 661-674. DOI: 10.1016/j.csbj.2019.03.006. [百度学术]

YOEST J. Clinical features, predictive correlates, and pathophysiology of immune-related adverse events in immune checkpoint inhibitor treatments in cancer: a short review [J]. Immunotargets Ther, 2017, 6: 73-82. DOI: 10.2147/itt.s126227. [百度学术]

PASSAT T, TOUCHEFEU Y, GERVOIS N, et al. Physiopathological mechanisms of immune-related adverse events induced by anti-CTLA-4, anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies in cancer treatment [J]. Bull Cancer, 2018, 105(11): 1033-1041. DOI: 10.1016/j.bulcan.2018.07.005. [百度学术]

DAS S, JOHNSON D B. Immune-related adverse events and anti-tumor efficacy of immune checkpoint inhibitors [J]. J Immunother Cancer, 2019, 7(1): 306. DOI: 10.1186/s40425-019-0805-8. [百度学术]

JOHNSON D B, BALKO J M, COMPTON M L, et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade [J]. N Engl J Med, 2016, 375(18): 1749-1755. DOI: 10.1056/nejmoa1609214. [百度学术]

HENDERSON BERG M H, DEL RINCÓN S V, MILLER W H. Potential therapies for immune-related adverse events associated with immune checkpoint inhibition: from monoclonal antibodies to kinase inhibition [J]. J Immunother Cancer, 2022, 10(1): e003551. DOI: 10.1136/jitc-2021-003551. [百度学术]

CHAPUT N, LEPAGE P, COUTZAC C, et al. Baseline gut microbiota predicts clinical response and colitis in metastatic melanoma patients treated with ipilimumab [J]. Ann Oncol, 2017, 28(6): 1368-1379. DOI: 10.1093/annonc/mdx108. [百度学术]

CHANG C Y, PARK H, MALONE D C, et al. Immune checkpoint inhibitors and immune-related adverse events in patients with advanced melanoma: a systematic review and network meta-analysis [J]. JAMA Netw Open, 2020, 3(3): e201611. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.1611. [百度学术]

HODI F S, LEE S, MCDERMOTT D F, et al. Ipilimumab plus sargramostim vs ipilimumab alone for treatment of metastatic melanoma: a randomized clinical trial [J]. JAMA, 2014, 312(17): 1744-1753. DOI: 10.1001/jama.2014.13943. [百度学术]

LEBBÉ C, MEYER N, MORTIER L, et al. Evaluation of two dosing regimens for nivolumab in combination with ipilimumab in patients with advanced melanoma: results from the phase IIIb/IV CheckMate 511 trial [J]. J Clin Oncol, 2019, 37(11): 867-875. DOI: 10.1200/JCO.18.01998. [百度学术]

CHEN R, SMITH E C, CHAN S W S, et al. Comparison of care patterns for hospitalized immune-related adverse events (irAEs) between melanoma patients on combination immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy versus ICI monotherapy [J]. J Clin Oncol, 2019, 37(8_suppl): 85. DOI: 10.1200/jco.2019.37.8_suppl.85. [百度学术]

刘中正, 谢晓冬. 新一代肿瘤免疫治疗不良反应及其防治原则[J]. 国际肿瘤学杂志, 2017, 44(6): 460-463. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2017.06.015. [百度学术]

HODI F S, CHESNEY J, PAVLICK A C, et al. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial [J]. Lancet Oncol, 2016, 17(11): 1558-1568. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30366-7. [百度学术]

ASCIERTO P A, DEL VECCHIO M, ROBERT C, et al. Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3 mg/kg in patients with unresectable or metastatic melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2017, 18(5): 611-622. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30231-0. [百度学术]

BRAHMER J R, LACCHETTI C, SCHNEIDER B J, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American society of clinical oncology clinical practice guideline [J]. J Clin Oncol, 2018, 36(17): 1714-1768. DOI: 10.1200/JCO.2017.77.6385. [百度学术]

HUFFMAN B M, KOTTSCHADE L A, KAMATH P S, et al. Hepatotoxicity after immune checkpoint inhibitor therapy in melanoma: natural progression and management [J]. Am J Clin Oncol, 2018, 41(8): 760-765. DOI: 10.1097/coc.0000000000000374. [百度学术]

SUZMAN D L, PELOSOF L, ROSENBERG A, et al. Hepatotoxicity of immune checkpoint inhibitors: an evolving picture of risk associated with a vital class of immunotherapy agents [J]. Liver Int, 2018, 38(6): 976-987. DOI: 10.1111/liv.13746. [百度学术]

SURY K, PERAZELLA M A, SHIRALI A C. Cardiorenal complications of immune checkpoint inhibitors [J]. Nat Rev Nephrol, 2018, 14(9): 571-588. DOI: 10.1038/s41581-018-0035-1. [百度学术]

郭潇潇, 王汉萍, 周佳鑫, 等. 免疫检查点抑制剂相关心脏不良反应的临床诊治建议[J]. 中国肺癌杂志, 2019, 22(10): 627-632. [百度学术]

庄俊玲, 赵静婷, 郭潇潇, 等. 免疫检查点抑制剂相关血液毒性处理的临床诊疗建议[J]. 中国肺癌杂志, 2019, 22(10): 676-680. [百度学术]

Davis E J, Salem J E, Young A, et al. Hematologic complications of immune checkpoint inhibitors [J]. Oncologist, 2019, 24(5): 584-588. DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0574. [百度学术]

李佳忆, 幸兵. 免疫检查点抑制剂相关自身免疫性垂体炎的研究进展[J]. 基础医学与临床, 2020, 40(3): 403-406. DOI: 10.16352/j.issn.1001-6325.2020.03.004. [百度学术]

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